--- title: "Биполярная мания и гипомания у взрослых — выбор фармакотерапии" tags: - биполярное - психиатрия - UpToDate category: "Биполярное аффективное расстройство" hub: "[[⚡ Биполярное аффективное расстройство]]" --- # Биполярная мания и гипомания у взрослых — выбор фармакотерапии > **Раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]] > **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate) --- Автор:Джеффри Стовалл, доктор медицины Редактор раздела:Пол Кек, доктор медицины Заместитель редактора:Дэвид Соломон, доктор медицины Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы действует до: ВВЕДЕНИЕ — Биполярное расстройство характеризуется эпизодами мании (таблица 1) и гипоманией (таблица 2), и почти всегда включает эпизоды тяжёлой депрессии (таблица 3) [1]. Несмотря на клинические различия между маниакальными и гипоманиакальными эпизодами, их лечат одними и теми же препаратами [2-9]. В этой теме рассматривается выбор фармакотерапии при острой мании и гипомании у взрослых. Общие принципы применения фармакотерапии при острой мании и гипомании у взрослых обсуждаются отдельно, а также фармакотерапия для острой биполярной депрессии и поддерживающее лечение. (См. «Острая биполярная мания и гипомания у взрослых: общие принципы фармакотерапии» и «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения» и «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».) ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА — Биполярное расстройство характеризуется эпизодами мании (таблица 1), гипомании (таблица 2) и большой депрессии (таблица 3) [1]. К подтипам биполярного расстройства относятся биполярное расстройство I и II биполярное расстройство. Пациенты с биполярным расстройством I испытывают маниакальные эпизоды и почти всегда испытывают гипоманиакальные и тяжело-депрессивные эпизоды. Биполярное расстройство II типа характеризуется как минимум одним гипоманиакальным эпизодом, по крайней мере одним серьёзным депрессивным эпизодом и отсутствием маниакальных эпизодов. Эпизоды мании, гипомании и большой депрессии могут сопровождаться симптомами противоположной полярности и называются эпизодами настроения с смешанными признаками (например, мания с смешанными признаками). Дополнительная информация о клинических особенностях и диагностике биполярного расстройства обсуждается отдельно. (См. разделы «Биполярное расстройство у взрослых: клинические особенности» и «Биполярное расстройство у взрослых: оценка и диагностика», разделы «Диагностика».) Несмотря на клинические различия между маниакальные и гипоманиакальные эпизоды (например, гипомания менее тяжёлая, чем мания), их лечат одними и теми же препаратами [2-9]. Фармакотерапия при маниакальных эпизодах зависит от их тяжести. Хотя нет установленных критериев, определяющих тяжёлые эпизоды от лёгкого до умеренного, мы классифицируем эпизоды как тяжёлые, если они включают что-то из следующего: ●Суицидальные мысли или поведение ●Убийственные мысли или поведение ●Агрессивное поведение ●Психотические признаки (например, бредовые или галлюцинации) ●Плохое суждение, которое ставит пациента или других под непосредственный риск быть причинённым вредом ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ — Общие принципы и вопросы, связанные с лечением острой биполярной мании и гипомании, включают следующее: ●Характер доказательств ●Похожий подход для мании и гипомании ●Оценка и мониторинг ●Уровень ухода ●Цели ●Классы лекарств ●Продолжительность адекватного исследования ●Предикторы реакции ●Рецидив во время поддерживающего лечения ●Дестабилизирующие препараты ●Показания для направления Эти общие принципы подробно обсуждаются отдельно. (См. «Острая биполярная мания и гипомания у взрослых: общие принципы фармакотерапии».) ТЯЖЁЛЫЕ МАНИАКАЛЬНЫЕ ЭПИЗОДЫ — Тяжёлые эпизоды мании или мании с смешанными признаками — это медицинские чрезвычайные ситуации, характеризующиеся суицидальными или убийственными мыслями или поведением, агрессивностью, психотическими проявлениями (например, бредом или галлюцинациями) и/или неправильным суждением, которое подвергает пациента или других лиц непосредственной опасности причинения вреда [9,10]. Тяжелобольные пациенты обычно требуют госпитализации. Подход к лечению — Мы рекомендуем, чтобы острое лечение тяжёлой мании проходило согласно последовательности, описанной в алгоритме (алгоритм 1) и описанной в разделах ниже. Пациенты начинают с начального лечения и продвигаются на каждом этапе, пока не получат реакцию. Продолжительность адекватного лечебного испытания обсуждается отдельно. (См. раздел «Острая биполярная мания и гипомания у взрослых: общие принципы фармакотерапии», раздел «Продолжительность адекватного исследования».) Первичное лечение — Пациентам с тяжёлой манией рекомендуем начальное лечение литием и антипсихотиком; Однако вальпроат плюс антипсихотик — разумная альтернатива (алгоритм 1). Обычно мы комбинируем литий или вальпроат с арипипразолом, галоперидолом, оланзапином, кветиапином или рисперидоном. Другие антипсихотики, используемые реже, включают асенапин, карипразин, палиперидон, а также антипсихотик первого поколения, отличный от галоперидола. Назначение комбинаций лекарств при тяжёлой мании соответствует нескольким рекомендациям по лечению [2,6-9,11,12]. Ни одно личное исследование не сравнивало литий с антипсихотиком с вальпроатом и антипсихотиком. Таким образом, выбор между литием и вальпроатом, а также выбор конкретного антипсихотика основан на других факторах, включая прошлую реакцию пациента на лекарства, прошлую реакцию членов семьи с биполярным расстройством на препараты, специфические маниакальные симптомы, профили побочных эффектов, сопутствующий генRAL медицинские заболевания, потенциал взаимодействий лекарственно-лекарственных препаратов, доступность специфических препаратов (например, внутримышечных или перорально распадающихся), предпочтения пациента и стоимость [6-8]. Например, пациенты с: ●Почечные заболевания обычно избегают лития ●Заболевания печени обычно избегают вальпроата ●Чувствительность к экстрапирамидным симптомам обычно избегает арипипразола и рисперидона ●Ожирение обычно избегает оланзапина, кветиапин и рисперидона Кроме того, женщины репродуктивного возраста обычно избегают вальпроата. Побочные эффекты лекарств обсуждаются более подробно отдельно. ● (См. ниже «Дозы и побочные эффекты лекарств ».) ● (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых и литий: фармакология, применение и управление побочных эффектов», раздел «Управление побочных эффектов лития».) ● (См. «Противоприступные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты».) ● (См. «Антипсихотические препараты первого поколения: фармакология, назначение и сравнительные побочные эффекты».) ● (См. «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».) Основываясь на нескольких мета-анализах рандомизированных исследований у пациентов с тяжёлой манией, комбинация лития или вальпроата с антипсихотиком более эффективна, чем монотерапия [13-15]. Например, систематический обзор выявил 19 исследований, сравнивающих комбинированную терапию с монотерапией у 4250 пациентов с чистой манией или манией с смешанными признаками; большинство исследований включали пациентов с психотическими признаками, которые были госпитализированы [16]. Комбинированная терапия в основном включала литий или вальпроат плюс антипсихотик; Три исследования включали пациентов, получавших карбамазепин и антипсихотик. Антипсихотики включали арипипразол, асенапин, галоперидол, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон и зипрасидон. В мета-анализах, которые были проведены: ●Улучшение мании было более заметным при комбинированной терапии, чем при монотерапии с литиевым применением, вальпроатом или карбамазепином. Однако клиническое преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией было небольшим, а гетерогенность между исследованиями — умеренной. Хотя прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо для обеих групп, соннолирование наблюдалось более чем у вдвое большего числа пациентов, получивших комбинированную терапию, чем монотерапию, а набор веса увеличился почти в четыре раза при комбинированной терапии. ●Улучшение мании было выше при комбинированной терапии, чем при монотерапии с антипсихотиками, клиническая польза была небольшой или умеренной, гетерогенности между исследованиями не наблюдалось, а прекращение лечения из-за побочных эффектов было сопоставимо для обеих групп. Обычно мы избегаем комбинирования карбамазепина с антипсихотиком, основываясь на рандомизированных исследованиях, которые показали, что эта комбинация не более эффективна, чем карбамазепин сам по себе [17,18]. Карбамазепин индуцирует печёночные ферменты, которые метаболизируют антипсихотики; В одном исследовании карбамазепин снизил уровень антипсихотиков в крови на 40 процентов [18], а в наблюдательном — более чем на 80 процентов [7]. Конкретные взаимодействия лекарств, которые могут возникнуть, могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate. Кроме того, два рандомизированных исследования показывают, что добавление зипрасидона к литию или дивалпроексу неэффективно [13,19]. В качестве примера, в трёхнедельном исследовании 656 пациентов с чистой манией или манией и смешанными признаками, которые не реагировали ни на литий, ни на дивальпроекс, было назначено получать дополнительное лечение дважды в день зипрасидоном 20–40 мг, зипрасидоном 60–80 мг или плацебо [19]. Ни высокие, ни низкие дозы зипрасидона не принесли никакой пользы. При назначении комбинации лекарств оба препарата одновременно начинают и повышают дозу. Дозы и побочные эффекты лития, вальпроата и антипсихотиков обсуждаются в других разделах этой темы. (См. раздел «Дозы и побочные эффекты лекарств » ниже.) Пациенты, которые не переносят комбинированную фармакотерапию, лечатся монотерапией. (См. ниже «Монотерапия первой линии» .) Пациенты, устойчивые к лечению — тяжёлый маниакальный эпизод, не реагирующей на одну комбинацию лекарств, следует лечить второй комбинацией препаратов (алгоритм 1). Обычно литий заменяют на вальпроат или наоборот. В качестве примера, для пациентов, которые не реагируют на первоначальное лечение литием с галоперидолом в течение двух недель после достижения целевой дозы, мы рекомендуем постепенно снижать и прекращать приём лития одновременно с началом и увеличением частоты вальпроата. Литий обычно снижается в течение одной недели на одинаковую дозу при каждом снижении дозы (например, 1800 мг лития в день снижается на 600 мг в день, каждые один-два дня). Доза и побочные эффекты лития и вальпроата обсуждаются отдельно. (См. «Литий» ниже и 'Anticonsulsants' ниже.) Напротив, для пациентов, которые не реагируют на первоначальное лечение вальпроатом плюс галоперидолом в течение двух недель после достижения целевой дозы, мы рекомендуем постепенно снижать и прекращать приём вальпроата одновременно с началом и увеличением дозы лития . Вальпроат обычно снижается в течение одной недели на одинаковую дозу при каждом снижении дозы (например, вальпроат на 2000 мг в день уменьшается на 500 мг в день, каждые один-два дня). Пациентам, которые не реагируют на литий вместе с антипсихотиком, а также на вальпроат и тот же антипсихотик, мы рекомендуем начать третью комбинацию препаратов с использованием лития или вальпроата плюс антипсихотика. Выбор между литием и вальпроатом основан на эффективности и переносимости в двух предыдущих испытаниях. Кроме того, антипсихотик, использовавшийся в двух предыдущих испытаниях, снят с производства, а новый из арипипразола, галоперидола (или другого антипсихотика первого поколения), оланзапина, кветиапина или рисперидона выбирают. Антипсихотик обычно снижается в течение одной недели на одинаковую дозу при каждом снижении дозы (например, галоперидол на 10 мг в день уменьшается на 5 мг в день, каждые один-два дня), и одновременно другой антипсихотик начинается и увеличивается. Доза и побочные эффекты антипсихотиков обсуждаются отдельно. (См. раздел «Антипсихотики » ниже.) Пациенты, устойчивые к лечению — Мы рекомендуем электросудорожную терапию (ЭСТ) для рефрактерных пациентов, у которых маниакальный эпизод не реагирует на четыре-шесть комбинаций лекарств [2,20,21]. Использование ЭСТ при мании, не реагирующей на фармакотерапию, соответствует практическим рекомендациям [6-9,12]. ЭСТ в целом безопасна и не существует абсолютных противопоказаний, даже у пациентов с нарушенным общим медицинским состоянием [22]. Тем не менее, из-за опасений безопасности ЭСТ требуется предварительное медицинское консультирование. Возможные побочные эффекты включают сердечно-легочные события, аспирационную пневмонию, переломы, травмы зубов и языка, головную боль, тошноту и когнитивные нарушения. Побочные эффекты ЭСТ и медицинской консультации перед ЭСТ обсуждаются отдельно. (См. «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых», раздел «Побочные эффекты » и «Медицинская оценка для электросудорожной терапии».) Размещение электродов и другие аспекты техники ЭСТ для лечения мании не стандартизированы. Поэтому ЭСТ обычно проводится с использованием той же техники, что и для других показаний, и обычно проводится три раза в неделю в поочерёдные дни. Большинство пациентов, независимо от показаний, проходят от 6 до 12 процедур, но некоторым пациентам может потребоваться 20 и более. Дополнительная информация об ЭСТ обсуждается отдельно. (См. «Обзор электросудорожной терапии (ЭСТ) для взрослых» и «Методика проведения электросудорожной терапии (ЭСТ) у взрослых».) Несколько исследований показывают, что ЭСТ эффективна при мании. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых: показания и эффективность электросудорожной терапии», раздел «Мания».) Другие варианты ●**Клозапин** – Пациентам с рефрактерной манией, которые отказываются от ЭСТ, не реагируют с ней или не имеют доступа, а также не реагируют на комбинации лекарств с использованием лития или вальпроата плюс арипипразола, галоперидола (или другого антипсихотика первого поколения), оланзапина, кветиапина, рисперидона или зипразидона, мы рекомендуем фармакотерапию с помощью клозапина, либо в монотерапии, либо в сочетании с литием или вальпроатом. Использование клозапина при мании, которая не реагирует на другие лекарства, соответствует нескольким практическим рекомендациям [6,7,9,12]. Стандартный график введения клозапина — начинать лечение с дозы 12,5 или 25 мг перед сном, а затем увеличивать дозу на 25 мг в день каждые два дня по допустимой дозе до целевой дозы от 150 до 450 мг два раза в день. Хотя одно ретроспективное исследование у пациентов с рефрактерными маниакальными или смешанными эпизодами (n = 67) пришло к выводу, что более быстрая титрация безопасна и связана с коротким пребыванием в больнице, мы обычно используем стандартный график назначения клозапина в рамках рутинной клинической помощи. Клозапин может вызывать агранулоцитоз и другие кровяные дискрасии, поэтому врачи должны контролировать полный анализ крови каждые одну-две недели. Клозапин также связан с метаболическим синдромом. Поэтому пациентов, принимающих клозапин, следует регулярно контролировать вес, окружность талии, кровяное давление, а также уровень глюкозы и липидов в сыворотке. Дополнительная информация о применении клозапина и его побочных эффектах обсуждается отдельно. (См. «Препараты второго поколения и другие антипсихотики: фармакология, назначение и побочные эффекты» и «Шизофрения у взрослых: рекомендации по назначению клозапина».) Низкокачественные данные свидетельствуют о том, что клозапин может смягчать рефрактерную манию. Один обзор выделил 10 проспективных наблюдательных исследований, 3 ретроспективных и 2 рандомизированных исследования; Общая выборка включала более 1000 пациентов с маниакальными, депрессивными, быстрыми циклами и/или психотиками [23]. Клозапин использовался как дополнительная терапия или монотерапия. В ходе исследований результаты показали, что клозапин полезен и относительно хорошо переносим. Серьёзные побочные эффекты включали лейкопения (1,7 процента пациентов), агранулоцитоз (0,3 процента) и судороги (0,5 процента). Наиболее распространёнными побочными эффектами были седация (12 процентов), сиалорея (5 процентов), запор (5 процентов) и набор веса (4 процента). ● **Лечение с потенциальной пользой** – Пациенты, не реагирующие на литий или вальпроат плюс клозапин, могут получить выгоду от аллопуринола с литием, тамоксифеномОтвет> монотерапия или тамоксифен плюс литий, а также ношение очков, блокирующих синий свет длиной волны. Ни одно личное исследование не сравнивало эти другие методы лечения. Таким образом, выбор основывается на других факторах, включая прошлую реакцию на лекарства, профили побочных эффектов, сопутствующие общие медицинские состояния, потенциал взаимодействия лекарственных средств, предпочтения пациента и стоимость. • **Аллопуринол** – Аллопуринол, который обычно используется для профилактики приступов подагры и нефропатии, по-видимому, полезен как дополнительное лечение острой мании, согласно метаанализам небольших рандомизированных исследований [24,25]. В качестве примера, мета-анализ пяти стационарных и амбулаторных исследований длительностью от четырёх до восьми недель сравнивал адъюнктивный аллопуринол (300 или 600 мг/день) с плацебо у пациентов с чистой манией или манией с смешанными признаками (n = 433); пациенты не отреагировали на первоначальное лечение антипсихотиками, литием и/или вальпроатом [26]. Улучшение было выше при добавлении аллопуринола, а клиническая польза была небольшой или умеренной; Кроме того, побочные эффекты были сопоставимы с активными препаратами и плацебо. • **Тамоксифен** — Тамоксифен является центрально активным ингибитором протеинкиназы C, который может быть полезен при рефрактерной мании, как в монотерапии, так и в сочетании с литием или вальпроатом. Однако препарат широко используется для профилактики рака молочной железы, поскольку является селективным антагонистом эстрогеновых рецепторов, и эти антиэстрогенные эффекты исключают его применение за исключением пациентов с тяжёлой манией, которые не реагируют на большинство или все другие методы лечения. Этот подход соответствует нескольким практическим рекомендациям [6,8,9]. Доказательства в пользу использования тамоксифена при мании включают несколько небольших рандомизированных исследований [27-29]. Крупнейшее исследование сравнивало тамоксифен (20–40 мг два раза в день) с плацебо в течение трёх недель у 66 пациентов, госпитализированных с чистой манией или манией с смешанными признаками [30]. Ответ (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) наблюдался у большего числа пациентов, получивших тамоксифен, чем плацебо (48 против 5 процентов). • **Очки, блокирующие синий** цвет — ношение оранжевых очков, блокирующих спектр синего света, что может быть похоже на тёмную терапию, может помочь улучшить маниакальные симптомы. Небольшое, открытое рандомизированное исследование продолжительностью одну неделю сравнивало дополнительные синие блокирующие очки с очками с прозрачными линзами у пациентов, госпитализированных с острой манией (n = 23) [31]. Очки носили ежедневно с 18:00 до 8:00, а пациенты получали фармакотерапию, включающую антипсихотики, литий и вальпроат. Улучшение было более заметным у очков с блокирующей синей линзой, чем с прозрачными линзами, и клинический эффект был значительным, несмотря на использование менее интенсивной фармакотерапии для группы с синими блокирующими очками. Побочные эффекты голубых блокирующих очков включали появление депрессивных симптомов у двух пациентов, которые исчезли за счёт уменьшения использования очков. Лечение с небольшой или отсутствующей пользой — Существует мало или совсем нет доказательств лечения острой мании противосудорожными препаратами, кроме вальпроата и карбамазепина. Согласно рандомизированным исследованиям, ламотриджин, габапентин, топирамат и зонисамид неэффективны для лечения мании [6,32-36]. Кроме того, систематический обзор показал, что рандомизированных исследований с тиагабином не было, а результаты наблюдательных исследований противоречивые [37]. Мы также не рекомендуем использовать окскарбазепин, который был заменён карбамазепин для лечения мании, поскольку их молекулярная структура схожа, а окскарбазепин вызывает меньше побочных эффектов. Нет качественных доказательств того, что окскарбазепин приносит пользу взрослым [34,38]. Кроме того, рандомизированное исследование показало, что окскарбазепин и плацебо сопоставимы у 116 детей и подростков с чистой манией или манией с смешанными признаками [39]. Блокатор кальциевых каналов верапамил также не продемонстрировал эффективность при мании [34]. Мета-анализ двух рандомизированных исследований сравнил верапамил (480 мг/день в разделённых дозах) с плацебо у пациентов с острой манией (total n = 46) и показал, что улучшение сопоставимо для обеих групп [40]. Возбуждение — Возбуждение определяется как непродуктивная, избыточная моторная активность в сочетании с внутренним напряжением [1,41], и часто встречается при тяжёлой мании, особенно при мании с смешанными признаками [6]. Первоначальная оценка возбуждения у пациентов с известным диагнозом биполярного расстройства должна быть сосредоточена на определении, связано ли это с причинами, выходящими за рамки мании, такими как общее медицинское расстройство, или опьянение или ломка от алкоголя или других веществ, таких как кокаин или метамфетамины [42]. Кроме того, клиницисты должны оценивать уровень безопасности, включая риск суицида, и разрабатывать план лечения. Госпитализированные пациенты с манией с острым возбуждением часто нуждаются в приеме пероральных, ингаляционных или внутримышечных препаратов для контроля угрожающего или агрессивного поведения, а также могут требовать изоляции и физических ограничений [6,7,9]. Пероральные или ингаляционные препараты применяются для легкого и умеренного возбуждения, а внутримышечные — при сильном возбуждении. Пациенты с тяжёлой манией обычно принимают антипсихотики (например, арипипразол, галоперидол или оланзапин) в рамках ежедневного медикаментозного режима (см. раздел «Начальное лечение » выше), и тот же антипсихотик обычно применяется по мере необходимости для контроля острых поведенческих нарушений. Многочисленные исследования поддерживают лечение тяжелой маниакальной раздражённости с помощью краткодействующей внутримышечной инъекции антипсихотика первого или второго поколения. В качестве примера, рандомизированное исследование показало, что среди психиатрических стационарных пациентов с различными диагнозами, получивших галоперидол при острой возбуждении (n = 110), медианное время до седации составляло 20 минут, а седация в течение 120 минут — в 92 процентах [43]. Другие исследования показали, что внутримышечныйAR арипипразол, оланзапин и зипразидон также могут быть эффективными [6,44,45]. Кроме того, пациенты, не реагирующие на первоначальную монотерапию, могут лечиться комбинацией антипсихотика и бензодиазепина, таких как галоперидол плюс лоразепам или мидазолам [45]. Перемешивание также можно контролировать с помощью монотерапии бензодиазепинами [6,7,9]. Например, возбуждение может быть вторичным по отношению к акатизии, вызванной антипсихотиком, особенно препаратом первого поколения, таким как галоперидол; В таких случаях перемешивание можно лечить бензодиазепином, таким как лоразепам, с дозой от 0,5 до 2 мг. При лёгком или умеренном возбуждении у пациентов, которые не могут по необходимости переносить антипсихотики или бензодиазепины, другим вариантом является дексмедетомидин. Доказательства в поддержку его применения включают рандомизированное исследование, в котором приняли участие 378 пациентов с биполярным расстройством и лёгкой и умеренной возбуждением; Почти 80 процентов лечились ежедневно медикаментами для биполярного расстройства. Пациентам случайным образом распределяли одну дозу дексмедетомидина 180 мкг, дексмедетомидина 120 мкг или плацебо, которая вводилась самостоятельно в виде сублингвальной растворяющей плёнки [46]. Улучшение возбуждения было выше при дексмедетомидине 180 мкг или 120 мкг по сравнению с плацебо, начиная с 20 минут после приёма исследуемого препарата и продолжаясь в течение двух часов. Эффективность двух доз дексмедетомидина была сопоставима. Однако частота побочных эффектов была в два раза выше при дексмедетомидине 180 мкг или 120 мкг по сравнению с плацебо (36, 35 и 17 процентов пациентов). Наиболее распространённые побочные эффекты активного препарата включали сонливость, сухость во рту, гипотензию и головокружение. Хотя дексмедетомидин не удлинил интервал QT в этом исследовании, другие исследования показывают, что препарат может вызывать в целом лёгкое удлинение интервала QT [47]. Поэтому препарат следует избегать у пациентов с повышенным риском продления QT, включая тех, кто принимает другие препараты, способные продлить интервал QT (таблица 4). (См. «Приобретённый синдром длинного QT: определения, патофизиология и причины».) Информация о управлении острой агитацией в отделении неотложной помощи обсуждается отдельно. (См. раздел «Остро взволнованный или агрессивный взрослый: обзор, оценка и нефармакологическое управление», раздел «Начальное лечение».) Снижение потребности во сне — Пациенты с манией часто испытывают снижение потребности во сне, могут чувствовать себя отдохнувшими после нескольких часов сна или вообще не спят несколько дней подряд; снижение потребности во сне отличается от бессонницы, при которой человек хочет спать, но не может [1]. В первую неделю мы часто включаем бензодиазепины, такие как клоназепам или лоразепам , в медикаментозную схему для улучшения сна. (См. ниже раздел «Бензодиазепины» .) ГИПОМАНИЯ И ЛЁГКАЯ И УМЕРЕННАЯ МАНИЯ — Гипомания и лёгкая и умеренная мания характеризуются отсутствием суицидальных или убийственных мыслей или поведения, агрессивностью, психотическими признаками (например, бредом или галлюцинациями) и плохим суждением, которое подвергает пациента или других лиц непосредственной опасности причинения вреда. Монотерапия обычно используется для начального лечения гипомании и лёгкой и умеренной мании. Подход к лечению — Мы рекомендуем, чтобы острое лечение гипомании и лёгкой и умеренной мании проходило согласно последовательности, описанной в разделах ниже. Пациенты начинают с начального лечения и продвигаются на каждом этапе, пока не получат реакцию. Продолжительность адекватного лечебного испытания обсуждается отдельно. (См. раздел «Острая биполярная мания и гипомания у взрослых: общие принципы фармакотерапии», раздел «Продолжительность адекватного исследования».) Монотерапия первой линии — несмотря на клинические различия между маниакальной и гипоманиакальными эпизодами (например, гипомания менее тяжёлая, чем мания), их лечат одними и теми же препаратами [2-9]. Пациентам с гипоманиакальными или лёгкими и умеренными маниакальными эпизодами мы рекомендуем монотерапию рисперидоном или оланзапином, исходя из эффективности и переносимости [33,34]. Однако разумными альтернативами являются арипипразол, асенапин, карбамазепин, карипразин, галоперидол, литий, палиперидон, кветиапин, вальпроат или зипрасидон. Применение рисперидона, оланзапина или других препаратов соответствует множеству рекомендаций по лечению [5-8,12,48]. Дозы и побочные эффекты обсуждаются в других разделах темы. (См. раздел «Дозы и побочные эффекты лекарств » ниже.) Сетевой метаанализ 57 рандомизированных исследований (n >14 000 пациентов с острым эпизодом чистой мании или мании с смешанными признаками, лечившиеся в течение трёх-четырёх недель) показал, что 12 стандартных препаратов оказались более эффективными, чем плацебо: арипипразол, асенапин, карбамазепин, карипразин, галоперидол, литий, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, вальпроат, и зипрасидон [34]. Нестандартное лекарство тамоксифен также был более эффективен, чем плацебо. Пять препаратов не были эффективнее плацебо: ламотриджин, ликарбазепин, окскарбазепин, топирамат и верапамил. Кроме того, сетевой мета-анализ ранжировал 12 препаратов по эффективности, используя косвенные сравнения препаратов (по их относительному эффекту с общим компаратором, обычно плацебо), а также анализировали прямые сравнения между препаратами [34]. Начиная с самого эффективного препарата, порядок эффективности был следующим: ●Рисперидон ●Галоперидол ●Оланзапин ●Карипразин ●Литий ●Карбамазепин ●Палиперидон ●Арипипразол ●Асенапин ●Кветиапин ●Зипрасидон ●Вальпроат (или дивалпроекс) Тем не менее, вероятность ответа (снижение исходных симптомов ≥50 процентов) была сопоставимой для всех препаратов. Сетевой мета-анализ также ранжировал 12 препаратов по частоте прекращения лечения по любым причинам, включая побочные эффекты и отсутствие эффективности [34]. Начиная с препарата с наименьшим уровнем отсевания, порядок рангов был следующим: ●Оланзапин ●Рисперидон ●Палиперидон ●Кветиапин ●Вальпроат ●Арипипразол ●Зипрасидон ●Галоперидол ●Асенапин ●Карбамазепин ●Литий ●Карипразин Косвенные сравнения отличают этот сетевой метаанализ от более мелких, традиционных мета-анализов [13,15,49,50]. Хотя при создании подобных рангов посредством косвенных сравнений, используемых в сетевом мета-анализе, возникают значительные неопределённости, это может быть лучшим доказательством для сравнения препаратов при острой гипомании и лёгкой и умеренной мании. Сетевой мета-анализ обсуждается отдельно. (См. раздел «Систематический обзор и мета-анализ», «Сетевой мета-анализ».) Клиницистам следует учитывать и другие факторы, помимо порядка эффективности и прекращения лечения при выборе препарата, включая прошлую реакцию пациента на медикаменты, прошлую реакцию членов семьи с биполярным расстройством на препараты, специфические маниакальные симптомы, побочные эффекты лекарств, сопутствующие общие медицинские заболевания, потенциал взаимодействий лекарственных средств, доступность определённых препаратов (например, пероральное распадание), предпочтения пациента и стоимость. Например, пациенты с: ●Почечные заболевания обычно избегают лития ●Заболевания печени обычно избегают вальпроата ●Чувствительность к экстрапирамидным симптомам обычно избегает арипипразола и рисперидона ●Ожирение обычно избегает оланзапина, кветиапин и рисперидона Кроме того, женщины репродуктивного возраста обычно избегают вальпроата. Побочные эффекты лекарств обсуждаются отдельно. ● (См. ниже «Дозы и побочные эффекты лекарств ».) ● (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых и литий: фармакология, применение и управление побочных эффектов», раздел «Управление побочных эффектов лития».) ● (См. «Противоприступные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты».) ● (См. «Антипсихотические препараты первого поколения: фармакология, назначение и сравнительные побочные эффекты».) ● (См. «Антипсихотические препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».) Также необходимо учитывать долгосрочные последствия выбора препарата; Все пациенты с биполярным расстройством должны получать поддерживающее лечение, которое обычно включает препарат, используемый для индуцирования ремиссии. Например, поддерживающий литий распространён, поскольку он широко изучен и эффективен [51,52], а длительное лечение литием может снизить уровень риск попыток самоубийства и смертей [53]. В отличие от этого, галоперидол обычно не используется в поддерживающем лечении, так как он может вызывать двигательные расстройства и увеличивать риск биполярной депрессии [54,55]. Хотя оланзапин эффективен как при чистой мании, так и при мании с смешанными признаками [56], оланзапин не является препаратом первой линии поддерживающего лечения из-за опасений по поводу набора веса и сахарного диабета. Вальпроат часто не назначают женщинам с потенциалом для декорда, поскольку многие беременности проходят незапланированно, а препарат обычно считается тератогенным [57]. Поддерживающее лечение обсуждается отдельно. (См. «Биполярное расстройство у взрослых: выбор поддерживающего лечения».) Пациентам с гипоманией или лёгкой и умеренной манией, которые не реагируют на лечение одним монотерапевтическим испытанием в течение двух недель после достижения целевой дозы или не переносят препарат, мы рекомендуем постепенно снижать и прекращать неудачный препарат в течение одной недели одновременно с началом и увеличением новой монотерапии. Неудачное лекарство обычно постепенно снижается на одинаковую дозу при каждом снижении дозы. Например, кветиапин на 600 мг в день снижается на 100–200 мг каждые один-два дня. Устойчивость к лечению — При гипоманиакальных и легких и умеренных маниакальных эпизодах, которые не реагируют на три-пять монотерапевтических испытаний с использованием арипипразола, карбамазепина, галоперидола, лития, оланзапина, кветиапина, рисперидона, вальпроата и зипрасидона, рекомендуем комбинировать литий или вальпроат с антипсихотиком [6,9,12]. Однако литий плюс вальпроат — разумная альтернатива [9,12,58,59]. Комбинации лекарств с использованием лития или вальпроата и антипсихотика обсуждаются в других разделах темы. (См. выше в разделе «Первичное лечение ».) Бензодиазепины — Мы рекомендуем клонозепам пациентам с гипоманиакальными или лёгкими или умеренными маниакальными или смешанными эпизодами, которые не переносят литий, противосудорожные препараты или антипсихотики [6]. Однако лоразепам — разумная альтернатива. Монотерапия бензодиазепинами необычна из-за большого количества доступных вариантов медикаментов при маниакальных и гипоманиакальных эпизодах; Вместо этого бензодиазепины обычно применяются как дополнительная терапия для лечения бессонницы, возбуждения или тревожности у пациентов с патологическими синдромами повышенного настроения [7,9]. Учитывая высокий уровень расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, среди пациентов с биполярным расстройством и возможность злоупотребления бензодиазепинами, эти препараты обычно ограничиваются острыми методами лечения [60]. Однако поддерживающее лечение бензодиазепинами проводится кататоническим пациентам, которым принимают бензодиазепины. (См. раздел «Кататония: лечение и прогноз», раздел «Безопасность и применение бензодиазепинов».) Клоназепам обычно начинают принимать с дозы от 1 до 3 мг в день, принимая в двух разделённых дозах. Препарат обычно титрируют до целевой дозы от 2 до 6 мг в день, в зависимости от эффективности и переносимости, хотя применялись дозы до 24 мг в день [61]. Побочные эффекты включают дисингибиторизацию, седацию и подавление дыхания. Лоразепам обычно начинают с дозы 2–4 мг в день, принимая в три-четыре разделённых дозы. Препарат обычно титрируют до целевой дозы от 3 до 8 мг в день, в зависимости от эффективности и переносимости, хотя применялись дозы до 24 мг в день [61]. Побочные эффекты включают дисингибиторизацию, седацию и подавление дыхания. Доказательства эффективности включают мета-анализ пяти рандомизированных исследований (122 маниакальных пациента), которые сравнивали монотерапию клоназепама (от 2 до 24 мг в день) с галоперидолом, литием, лоразепамом или плацебо, и показали эффективность клоназепама; однако гетерогенность между исследованиями оказалась значительной [61]. Мета-анализ четырёх рандомизированных исследований (108 маниакальных пациентов), сравнивавших монотерапию лоразепам (от 4 до 24 мг в день) с клонозепамом, галоперидолом, литием или плацебо, показал, что лоразепам неэффективен [61]. Однако одно рандомизированное исследование напрямую сравнило лоразепам (средняя суточная доза 13 мг) с клоназепамом (средняя суточная доза 14 мг) у 24 пациентов с маниакальной болью и обнаружило, что умеренное и заметное улучшение наблюдалось у большего числа пациентов, получивших лоразепам по сравнению с клоназепам (63 против 18 процентов), а также ремиссия (38 против 0 процентов) [62]. Частота побочных эффектов не различалась между клоназепамом и лоразепамом [61]. ДОЗИРОВКИ ЛЕКАРСТВ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Литий — Начальная доза лития обычно составляет 300 мг два-три раза в день; Меньшие дозы (например, 150 мг дважды в день) применяются пожилым людям [60,63-65]. Дозу следует увеличивать на 300–600 мг каждые один-пять дней в зависимости от реакции, переносимости и индекса массы тела. Цель — достичь терапевтического уровня сыворотки, который обычно достигается при дозе от 900 мг до 1800 мг в день. Увеличение дозы обычно происходит чаще в начале лечения и реже, когда клиницисты приближаются к целевой дозе. Дополнительная информация о дозе лития обсуждается в других источниках. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых и лития: фармакология, введение и лечение побочных эффектов», раздел «Доза лития и концентрации сыворотки» и «Гериатрическое биполярное расстройство: лечение мании и большой депрессии», раздел «Препараты первой линии».) Целевой уровень в сыворотке для острого лечения составляет от 0,8 до 1,2 мэкв/л (0,8–1,2 ммоль/л); уровни не должны превышать 1,2 мэкв/л (1,2 ммоль/л) для снижения риска токсичности [64]. Пациенты, которые не могут переносить уровень 0,8 мэкв/л (0,8 ммоль/л) может реагировать на уровень от 0,6 до 0,7 мЭкв/л (0,6–0,7 ммоль/л). Уровень лития следует измерять через пять-семь дней после каждого увеличения дозы. Уровни измеряются через 12 часов после последней дозы (12-часовой уровень в сыворотке) и обычно собираются утром, перед первой дозой дня. Дополнительная информация о уровнях литиевой сыворотки обсуждается в других местах. (См. раздел «Биполярное расстройство у взрослых и лития: фармакология, введение и управление побочных эффектов», раздел «Доза лития и концентрации сыворотки».) Литий может вызывать множество острых и долгосрочных побочных эффектов. Наиболее распространённые острые побочные эффекты — тошнота, тремор, полиурия и жажда, набор веса, жидкий стул и когнитивные нарушения [65-67]. Сильное или внезапное ухудшение острых побочных эффектов может быть признаком токсичности лития. В долгосрочной перспективе литий может негативно влиять на почки и щитовидную железу. Кроме того, описаны нарушения сердечного ритма; Они почти всегда возникают у пациентов с уже существующими сердечными заболеваниями. Дополнительная информация о побочных эффектах лития и способах их контроля, а также о противопоказаниях к литию, токсичности лития, взаимодействии лекарств с литием, различных доступных препаратах лития и лабораторных анализах для мониторинга пациентов, леченных литием, обсуждается отдельно. (См. разделы «Биполярное расстройство у взрослых и лития: фармакология, введение и управление побочных эффектов», разделы «Управление побочных эффектов литием », а также «Литиевое отравление », «Почечная токсичность лития» и «Литий и щитовидная железа».) Противосудорожные препараты — противосудорожные препараты, эффективные при острой мании и гипомании, включают вальпроат и карбамазепин. Суицидальные мысли — Биполярное расстройство связано с повышенным риском суицидальных смертей [68], и всех пациентов следует контролировать на предмет появления или ухудшения суицидальных мыслей и поведения. Хотя некоторые наблюдательные исследования показывают, что противосудорожные препараты могут увеличивать риск суицидальных мыслей или поведения, эти препараты обычно безопасны при регулярном наблюдении пациентов. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США предупредило клиницистов о том, что противосудорожные препараты связаны с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения, основываясь на объединённом анализе 199 контролируемых исследований, в которых участвовали пациенты с различными заболеваниями (всего n >43 000) [69]. Кроме того, отдельный исследовательский анализ медицинской и фармацевтической базы заявок, включавшей 297 620 новых эпизодов лечения противосудорожным средством, показал, что габапентин, ламотриджин, окскарбазепин и тиагабин могут быть связаны с повышенным риском суицидальных актов или насильственных смертей по сравнению с топираматом [70]. Однако наблюдательное исследование с использованием данных из медицинской и фармацевтической базы данных претензий пожилых пациентов с различными заболеваниями (n >90 000) показало, что суицидальные мысли и поведение чаще возникали в течение 30 дней до первого применения противосудорожного средства, чем в любой другой период года до и после воздействия [71]. Кроме того, анализ другой национальной базы данных заявок, в которой участвовали пациенты с диагнозом биполярное расстройство (n >47 000), показал [72]: ●Частота попыток самоубийства у пациентов, получавших противоприступные препараты, и у пациентов, не получающих противоприступные препараты, была сопоставимой. ●У пациентов, лечивших противосудорожные препараты, попытки суицида были выше до лечения, чем после него. ●Пациенты, получавшие монотерапию противосудорожными препаратами (без сопутствующих антидепрессантов или антипсихотиков), имели меньше попыток суицида по сравнению с теми, кто не получал фармакотерапию. Другие наблюдательные исследования также показали, что противосудорожные препараты не связаны с повышенным риском суицидального поведения у пациентов с биполярным расстройством [73]. Например, анализ с использованием национальной базы данных с более чем 5 000 000 пациентами показал, что среди пациентов с биполярным расстройством лечение противосудорожными препаратами не связано с повышенным риском попыток суицида [74]. Карбамазепин — Карбамазепин обычно начинается с дозы от 100 мг до 200 мг один-два раза в день [75]. Дозу следует увеличивать на 200 мг в день каждые один-четыре дня, до окончательной дозы примерно 800–1000 мг в день, хотя эффективная доза может варьироваться от 200 до 1800 мг в день. Карбамазепин обычно вводят два раза в день. Терапевтические уровни сыворотки для лечения острых маниакальных эпизодов не установлены. Однако многие клиницисты стремятся к уровню от 4 до 12 мкг/мл, что является установленным целевым диапазоном для лечения эпилепсии. Препараты с пролонгированным высвобождением лучше переносятся у пациентов с биполярным расстройством [76]. Основные системные побочные эффекты карбамазепинов — тошнота, рвота, диарея, гипонатриемия, сыпь, ворит, лейкопения и задержка жидкости (таблица 5). Нейротоксичность включает сонливость, головуру, размытое или двоение в глазах, вялость и головную боль. Карбамазепин также индуцирует печёночные ферменты и часто вызывает взаимодействия лекарственных препаратов, что приводит к снижению концентрации сопутствующих препаратов в сыворотке [60,77,78]. Индукция печеночных ферментов часто снижает концентрацию карбамазепинов в сыворотке. Рекомендуются анализы функции печени и полный анализ крови, уровень натрия и карбамазепинов в сыворотке каждые 6–12 месяцев. Кроме того, препарат связан с опасными для жизни сыпью (синдром Стивенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз), особенно в первые восемь недель терапии (таблица 6) [79]. Эта реакция значительно чаще встречается у пациентов с аллелем HLA-B*1502 (оценочная частота 5 процентов), который наблюдается почти исключительно у азиатов [80-82]. Скрининг этого аллеля рекомендуется пациентам этой этнической группы до начала приема карбамазепинов. Фармакология карбамазепина, его побочные эффекты и доступные препараты обсуждаются более подробно в других источниках. (См. раздел «Противосудорожные препараты: механизм действия, фармакология и побочные эффекты», раздел «Карбамазепин».) Вальпроат или дивалпроекс — Вальпроат обычно начинают с дозы 500 или 750 мг в день; Обычно мы используем препарат с отсроченным высвобождением ДиВалпроекса и сначала вводим его в двух или трёх разделённых дозах. Дозу увеличивают на 250 мг до 500 мг каждые один-три дня при переносимости для достижения терапевтического уровня сыворотки, который обычно достигается при 1500–2500 мг в день [65,83]. После установления суточной дозы дивальпроекс (как с отложенным высвобождением, так и в виде 24-часовой пролонгированной формулы) обычно вводят один раз в день перед сном для улучшения прилегания. Если требуется немедленно высвобождающая формула (например, жидкая), её можно вводить в две разделённые дозы в день после установления суточной дозы. Пероральная нагрузка и быстрое титрование до полной дозы в течение одного-двух дней при назначении 20 мг/кг/день могут привести к более раннему улучшению симптомов и снижению потребности в дополнительных антипсихотиках или бензодиазепинах [2,7,84-87]. Однако дозировка 20 мг/кг в день может вызвать невыносимые побочные эффекты. Кроме того, для пациентов с ожирением (например, 120 кг) мы редко назначаем дозу более 2000 мг на первый день. Мы рекомендуем брать уровни вальпроатной сыворотки через два-пять дней после каждого увеличения дозы и назначать препарат для достижения целевого уровня в сыворотке от 50 до 125 мкг/мл. Уровни следует снимать через 8–12 часов после последней дозы и обычно собирать утром, перед первой дозой дня. При введении 24-часовых препаратов с пролонгированным высвобождением утром, уровни желоба определяются на следующее утро перед следующей дневной дозой [88]. При введении 24-часовых препаратов с пролонгированным высвобождением перед сном, уровни измеряются через 18–24 часа, до следующей дозы. Пост-хок анализ объединённых данных трёх контролируемых исследований (374 стационарных пациента с острой манией) показал, что эффективность увеличивалась по мере увеличения концентрации сыворотки [89]. Кроме того, эффективность вальпроата была значительно выше, чем плацебо при уровнях ≥71 мкг/мл, а наибольший клинический эффект на вальпроат наблюдался у пациентов со средней концентрацией в сыворотке 88 мкг/мл. После достижения целевых уровней в сыворотке их следует проверять с интервалом от 6 до 12 месяцев, и они особенно полезны для пациентов, принимающих препараты, влияющие на концентрацию вальпроата, и для подтверждения проблем с соблюдением препарата. Некоторым пациентам могут не требоваться регулярные уровни вальпроата, и один из обзоров пришёл к выводу, что клиническое наблюдение эффективности и токсичности может использоваться для корректировки дозы [90]. Распроданные побочные эффекты вальпроата включают набор веса, тошноту, рвоту, выпадение волос, легкие синяки и тремор (таблица 5). Дивалпроекс — это формула вальпроата, способная минимизировать желудочно-кишечные расстройства. Кроме того, вальпроат редко связан с печёночной недостаточностью и тромбоцитопенией (таблица 6); Таким образом, тесты функции печени и тромбоциты должны контролироваться с интервалом от 6 до 12 месяцев у всех пациентов, принимающих препарат [60,77,78]. (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) рекомендует проверять тесты функции печени перед началом лечения и делать это с частыми интервалами после процедуры, особенно в первые шесть месяцев.) Кроме того, вальпроат редко вызывает панкреатит; Симптомы боли в животе и рвоты должны побудить провести оценку, включающую сывороточную амилазу и липазу. Дополнительная информация о фармакологии вальпроата и её побочных эффектах и доступных препаратах обсуждается отдельно, а также проблемы с использованием вальпроата у женщин репродуктивного возраста. (См. «Биполярное расстройство у женщин: контрацепция и оценка и консультирование при предзачатии».) Антипсихотики — Антипсихотики первого и второго поколения эффективны для лечения как психотических, так и непсихотических маниакальных и гипоманиакальных эпизодов [6,13-15,49]. Первое поколение — Среди антипсихотиков первого поколения мы предпочитаем галоперидол для лечения маниакальных эпизодов, поскольку он широко изучен и обычно вызывает меньше ортостатической гипотензии и седации, чем хлорпромазин, который также эффективен [50,91]. Другие антипсихотики первого поколения, такие как флуфеназин, локсапин, перфеназин, тиотиксен и трифлуоперазин , также эффективны [92]. Мы рекомендуем пациентам изначально принимать галоперидол в дозе от 2 до 15 мг в день, в зависимости от тяжести симптомов, индекса массы организма и возникающих побочных эффектов. Препарат принимается либо один раз в день, либо в двух разделённых дозах, в зависимости от переносимости и способности пациента соблюдать лечение с разделёнными дозами. Полезное руководство — изначально назначить 0,2 мг на кг в день [93]. В мета-анализе 15 рандомизированных исследований (2022 пациенты с острыми заболеваниями с чистой манией или манией с смешанными признаками), которые показали, что галоперидол сопоставим с карбамазепином, оланзапином, рисперидоном и вальпроатом, доза галоперидола варьировалась от 2 до 85 мг в день [50]. Обычные антипсихотики связаны с экстрапирамидными симптомами, акатизией и тардивной дискинезией. Экстрапирамидальные симптомы обычно контролируются снижением дозы антипсихотика или добавлением антихолинергического препарата — бензтропина 1–2 мг два-четыре раза в день или тригексифенидил 2–5 мг два-четыре раза в день. Хотя переход от мании к депрессии связывают с антипсихотиками первого поколения, доказательства остаются неясными. Мета-анализ шести рандомизированных исследований (1774 маниакальных пациента) сравнил галоперидол с антипсихотиками второго поколения (арипипразол, оланзапин, кветиапин, рисперидон или зипрасидон) и показал, что экстренная депрессия при лечении сопоставимо у пациентов, получавших галоперидол или антипсихотики второго поколения (10 и 7 процентов); Гетерогенность между исследованиями была умеренной [94]. Однако второй анализ, исключивший одно исследование выбросов (и устранявший гетерогенность), показал, что депрессивные переключения наблюдались у большего числа пациентов, получавших галоперидол (12 против 7 процентов). При оценке пациентов, получающих антипсихотик, клиницисты должны Различайте переход к депрессивному синдрому и побочный эффект аффективного притупления или выравнивания. Фармакология, применение и побочные эффекты антипсихотиков первого поколения обсуждаются в других источниках. (См. «Антипсихотические препараты первого поколения: фармакология, назначение и сравнительные побочные эффекты» и «Тардивная дискинезия: этиология, факторы риска, клинические особенности и диагноз» и «Нейролептический злокачественный синдром».) Второе поколение — Арипипразол, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипразидон эффективны для лечения мании и гипомании [33], и выбор часто зависит от различий в побочных эффектах (таблица 7). Метаболические проблемы, такие как набор веса, непереносимость глюкозы, сахарный диабет и гиперлипидемия, чаще всего возникают при оланзапине, за ними следуют кветиапин и рисперидон. Поэтому пациенты, принимающие оланзапин, кветиапин и рисперидон, должны регулярно контролироваться по весу, окружности талии, артериальному давлению, а также глюкозе и липидов в сыворотке (таблица 8). Экстрапирамидальные симптомы чаще встречаются при арипипразоле, оланзапине, рисперидоне или зипрасидоне, чем при кветиапине. Метаболический синдром и экстрапирамидальные симптомы обсуждаются отдельно. (См. разделы «Метаболический синдром (синдром инсулинорезистентности или синдром X)» и «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», разделы «Экстрапирамидальные симптомы » и «Шизофрения у взрослых: поддерживающая терапия и управление побочными эффектами», раздел «Метаболическая дисрегуляция».) Обычная начальная и целевая доза антипсихотиков второго поколения, использовавшихся в рандомизированных монотерапевтических испытаниях при мании, а также часто встречающиеся побочные эффекты описаны ниже [10,95-102]. Целевые дозы обычно достигаются в течение одной недели после начала приёма препарата. Некоторые препараты доступны в виде пероральных растворяемых форм для пациентов, которые притворяются, что проглатывают таблетки («щёчку»), а потом выплёвывают, когда врачи не смотрят. ● **Арипипразол** — Арипипразол начинается с дозы от 10 до 30 мг один раз в день и обычно титрируется с интервалами от 5 до 10 мг/день ≥1 неделю. Обычная целевая доза — 15–30 мг один раз в день. Распространённые побочные эффекты включают головную боль, тошноту, рвоту, запоры, бессонницу и акатизию. Доступна пероральная растворимая формула. ●**Асенапин** — Асенапин начинают с 5 или 10 мг дважды в день в первый день, а затем принимают по 5 или 10 мг два раза в день. Некоторые пациенты могут реагировать на общую суточную дозу 15 мг в день, разделённую на две дозы. Распространённые побочные эффекты включают седацию, усталость, головокружение, экстрапирамидальные симптомы, рвоту, сухость во рту и набор веса. ● **Карипразин** – Стандартный диапазон дозы карипразина составляет от 3 до 12 мг в день один раз в день. В первый день доза составляет 1,5 мг в день, а на второй — 3 мг в день. В зависимости от реакции и переносимости дозу затем увеличивают с шагом на 1,5 или 3 мг/день до максимума 12 мг/день. Побочные эффекты карипразина, возникающие как минимум у 5 процентов пациентов и как минимум вдвое чаще, чем плацебо, включают акатизию, экстрапирамидальные симптомы, беспокойство и рвоту. Среднее изменение веса за три недели лечения карипразином или плацебо составляет 0,5 кг. ● **Илоперидон** – На первый день илоперидон начинается с дозы 1 мг два раза в день. На второй день дозу увеличивают до 3 мг два раза в день. На третий день дозу увеличивают до 6 мг два раза в день, а на четвёртый день — до 9 мг два раза в день. На пятый день дозу увеличивают до обычной целевой дозы — 12 мг два раза в день. Увеличение дозы может быть отложено или ненужно, в зависимости от переносимости и реакции на лечение. Побочные эффекты илоперидона, возникающие как минимум у 5 процентов пациентов и как минимум вдвое чаще, чем плацебо, включают тахикардию, головокружение, сухость во рту, заложенность носа, набор веса, гипотензию, сонливость и повышение уровня печёночных ферментов. ●**Оланзапин** — Оланзапин начинают принимать с дозы 10–15 мг один раз в день или в двух разделённых дозах. Обычная целевая доза — 10–30 мг в день, принимается перед сном или в двух разделённых дозах. Некоторым пациентам может потребоваться и переносить 40 или 50 мг в день. Распространённые побочные эффекты включают седацию, запоры, сухость во рту, повышенный аппетит, набор веса и ортостатическую гипотензию. Доступна пероральная растворимая формула. ● **Палиперидон** — стандартная дозировка палиперидона составляет от 3 до 12 мг в день один раз в день. Палиперидон начинают принимать с 3 или 6 мг/день в первый день; После этого дозу увеличивают с шагом по 3 мг/день каждые один-три дня до максимума 12 мг/день, в зависимости от реакции и переносимости. Наиболее частые побочные явления — головная боль, сонливость, головокружение, акатизия, гипертония и диспепсия. ●** ****Кветиапин** —** ** Мгновенное высвобождение кветиапина начинается с дозы от 100 до 200 мг один раз в день или в двух разделённых дозах. Обычная целевая доза — от 400 до 800 мг перед сном или в двух разделённых дозах. Некоторым пациентам может потребоваться и переносить 1000 или 1200 мг в день. Распространённые побочные эффекты включают головную боль, сухость во рту, запоры, набор веса, седацию, головокружение и ортостатическую гипотензию. ●**Рисперидон** — Рисперидон начинают принимать с дозы от 1 до 2 мг один раз в день или в двух разделённых дозах. Обычная целевая доза — 4–8 мг в день. Обычно его принимают в две разделённые дозы в день, но некоторым пациентам может быть полезно одна доза перед сном. Распространённые побочные эффекты включают повышение пролактина, акатизию, седацию, диспепсию, тошноту и набор веса. Доступна пероральная растворимая формула. ●**Зипрасидон** — Зипрасидон начинается с дозы 40 мг два раза в день. Обычная целевая доза — 40–80 мг два раза в день. Некоторым пациентам может понадобиться и переносить большие дозы; Хотя изучались дозы 320 мг/день, мы рекомендуем максимальную дозу 240 мг/день. Распространённые побочные эффекты включают головную боль, седацию, экстрапирамидальные симптомы, акатизию и головокружение. Дополнительная информация о антипсихотиках второго поколения обсуждается отдельно. (См. «Препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».) ЛЕЧЕНИЕ КОНКРЕТНЫХ ПОДГРУПП Пациенты с быстрым циклом — фармакотерапия при мании а гипомания, возникающая в контексте быстрого циклирования, обсуждается отдельно. (См. «Биполярное расстройство с быстрым циклом у взрослых: лечение мании и гипомании».) Беременные пациенты — Фармакотерапия при антенатальной мании и гипомании обсуждается отдельно. (См. «Биполярное расстройство у беременных женщин: скрининг, диагностика и выбор лечения мании и гипомании».) Послеродовые пациенты — Фармакотерапия при послеродовой мании и гипомании обсуждается отдельно. (См. «Биполярное расстройство у женщин после родов: лечение».) Гериатрические пациенты — Фармакотерапия при мании и гипомании в позднем возрасте обсуждается отдельно. (См. раздел «Гериатрическое биполярное расстройство: лечение мании и большой депрессии», раздел «Мания и гипомания».) Педиатрические пациенты — Фармакотерапия при детской мании и гипомании обсуждается отдельно. (См. «Детское биполярное расстройство: лечение».) ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ НАПРАВЛЕНИЯ — Хотя некоторые врачи первичной помощи имеют необходимое обучение и опыт для лечения биполярного расстройства, многих пациентов направляют к психиатрам и другим специалистам по психическому здоровью, если такие специалисты доступны. Распространённые показания для направления включают: ●Суицидальные мысли и поведение ●Психотические признаки (например, слуховые галлюцинации, приказывающие пациентам покончить с собой) ●Колебания симптомов ●Импульсивное и опасное поведение ●Функциональные нарушения ●Сопутствующая психопатология (например, тревожные расстройства и расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ) ●Несколько (например, от двух до четырёх) неудачных лекарственных испытаний ●Применение дополнительной психотерапии ●Повторение эпизодов настроения Врачи первичной помощи, направляющие пациентов к специалистам, поощряются оставаться вовлечёнными в лечение. Терапевты общей практики и другие врачи могут помочь просветить пациентов и их семьи фармакотерапии и подчеркнуть необходимость соблюдения препарата, а также обычно совместно оценивают пациентов перед лечением и отслеживают жизненные показатели, вес, рост и талию во время лечения. ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА — Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См. «Ссылки на руководство общества: биполярное расстройство».) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ — UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии. Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.) ●Основные темы (см. «Образование пациентов: биполярное расстройство (основы)» и «Обучение пациентов: как справляться с высокими ценами на лекарства (Основы)») ●Темы «За пределами основ» (см. «Образование пациентов: биполярное расстройство (за пределами основ)» и «Образование пациентов: справляться с высокими ценами на рецептурные лекарства в США (за пределами основ)») Дополнительная информация для пациентов обсуждается отдельно. (См. раздел «Острая биполярная мания и гипомания у взрослых: общие принципы фармакотерапии», раздел «Информация для пациентов».) РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ ●**Определение биполярного расстройства** – Биполярное расстройство характеризуется эпизодами мании (таблица 1), гипомании (таблица 2) и большой депрессии (таблица 3). (См. выше раздел «Определение биполярного расстройства ».) ●**Общие принципы лечения** – Общие принципы и вопросы, связанные с лечением острой биполярной мании и гипомании, включают характер доказательств, схожий подход к мании и гипомании, оценку и мониторинг, уровень ухода, цели, классы лекарств, продолжительность адекватного исследования, предикторы ответа, рецидив во время поддерживающего лечения, дестабилизирующие препараты и показания для направления. (См. «Острая биполярная мания и гипомания у взрослых: общие принципы фармакотерапии».) ●**Тяжёлые маниакальные эпизоды** • **Начальное лечение** – Для пациентов с тяжёлой манией мы рекомендуем начальное лечение литием или вальпроатом вместе с антипсихотиком, а не монотерапию с помощью лития, вальпроата или антипсихотика (алгоритм 1) (степень 2B). Обычно мы комбинируем литий или вальпроат с арипипразолом, галоперидолом, оланзапином, кветиапином или рисперидоном. (См. выше «Начальное лечение» и «Дозы и побочные эффекты лекарств».) • **Пациенты, устойчивые к лечению** — для пациентов с тяжёлой, устойчивой к лечению манией, которая не реагирует на одну комбинацию лекарств (литий или вальпроат плюс антипсихотик), мы предлагаем дополнительные комбинированные испытания вместо электросудорожной терапии (степень 2B). Литий переключается на вальпроат (или наоборот), а антипсихотик — на другой антипсихотик. (См. выше раздел «Пациенты, устойчивые к лечению».) • **Пациенты, резистентные к лечению** – Для пациентов с тяжелой манией, которые не реагируют на четыре-шесть комбинаций лекарств, мы рекомендуем использовать электросудорожную терапию, а не дополнительные испытания фармакотерапевтических комбинаций (степень 2C). (См. выше «Пациенты, устойчивые к лечению».) ● **Гипомания или лёгкая и умеренная мания** •**Первичное лечение** – Пациентам с острой гипоманией или лёгкой и умеренной манией мы рекомендуем начальное лечение рисперидоном или оланзапином монотерапией вместо других препаратов (степень 2B). Однако разумными альтернативами являются арипипразол, асенапин, карбамазепин, карипразин, галоперидол, литий, палиперидон, кветиапин, вальпроат или зипрасидон. Помимо эффективности и переносимости, выбор зависит от прошлой реакции на лекарства, сопутствующего медицинского заболевания, сопутствующих препаратов, специфических симптомов и стоимости. (См. выше «Монотерапия первой линии ».) • **Устойчивость к лечению** – Для пациентов с гипоманией или лёгкой и умеренной манией, не реагирующей на три-пять монотерапевтических испытаний, мы рекомендуем комбинировать либо литий, либо вальпроат с антипсихотиком (кроме зипрасидона), а не дополнительные монотерапевтические испытания (степень 2C). Другой вариант — использовать литий плюс вальпроат. (См. выше в разделе «Первичное лечение».) ●**Лечение определённых подгрупп** – Выбор фармакотерапии для лечения острой мании и гипомании в определённых подгруппах обсуждается в других местах: •(См. «Биполярное расстройство с быстрым циклом у взрослых: лечение мании и гипомании».) •(См. «Биполярное расстройство у беременных женщин: скрининг, диагностика и выбор лечения мании и гипомании».) •(См. «Биполярное расстройство у женщин после родов: лечение».) •(См. раздел «Гериатрическое биполярное расстройство: лечение мании и большой депрессии», раздел «Мания и гипомания».) •(См. «Детское биполярное расстройство: лечение».) # ССЫЛКИ * Американская психиатрическая ассоциация. Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, 5-е изд., Текст ревизии (DSM-5-TR), Американская психиатрическая ассоциация, 2022. * Грунзе Х, Виета Э., Гудвин Г.М. и др. Рекомендации Всемирной федерации обществ биологической психиатрии (WFSBP) по биологическому лечению биполярных расстройств: обновление 2009 года по лечению острой мании. World J Biol Psychiatry 2009; 10:85. * Бенацци Ф. Биполярное расстройство II степени: эпидемиология, диагностика и лечение. CNS Drugs 2007; 21:727. * МакИнтайр Р.С., Юн Дж. Эффективность антиманиакальных препаратов в смешанных состояниях. Биполярный дисорд 2012; 14 Suppl 2:22. * Национальный институт здравоохранения и ухода NICE по вопросам здравоохранения и ухода. Биполярное расстройство: оценка и лечение биполярного расстройства у взрослых, детей и молодежи в первичной и вторичной медико-санитарной помощи. Сентябрь 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/CG185 (Дата обращения: 18 ноября 2014). * Ятам Л.Н., Кеннеди Ш.Х., Парих С.В. и др. Рекомендации Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) и Международного общества по биполярным расстройствам (ISBD) 2018 года по лечению пациентов с биполярным расстройством. Биполярный дисорд 2018; 20:97. * Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN и др. Рекомендации по лечению биполярного расстройства, основанные на доказательствах: пересмотренные рекомендации третьего издания Британской ассоциации психофармакологии. J Psychopharmacol 2016; 30:495. * Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E и др. Руководство по лечению биполярного расстройства у взрослых Международного колледжа нейропсихофармакологии (CINP), Часть 3: Клинические рекомендации. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:180. * Malhi GS, Bassett D, Boyce P, и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров для расстройств настроения. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2015; 49:1087. * Кек-младший PE, McElroy SL. Лечение биполярного расстройства. В: Издательский учебник по психофармакологии Американской психиатрической ассоциации, пятое издание, Шацберг А.Ф., Немерофф К.Б. (ред.), Издательство Американской психиатрической ассоциации, Арлингтон, Вирджиния, 2017. стр. 1177. * Malhi GS, Gessler D, Outhred T. Использование лития для лечения биполярного расстройства: рекомендации клинических рекомендаций. J Disord Affect 2017; 217:266. * Остачер М.Дж., Тандон Р., Суппес Т. Лучшие рекомендации по психотерапевтическим препаратам Флориды для взрослых с биполярным расстройством: новое, практичное, ориентированное на пациента руководство для клиницистов. J Clin Psychiatry 2016; 77:920. * Шерк Х., Пайонк Ф.Г., Лейхт С. Антипсихотические препараты второго поколения в лечении острой мании: систематический обзор и мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований. Главная психиатрия 2007; 64:442. * Смит Л.А., Корнелиус В., Уорнок А., и др. Острая биполярная мания: систематический обзор и метаанализ совместной терапии и монотерапии. Acta Psychiatr Scand 2007; 115:12. * Перлис Р.Х., Велге Я., Ворник Л.А. и др. Атипичные антипсихотики в лечении мании: мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. J Clin Psychiatry 2006; 67:509. * Огава Й, Таджика А, Такешима Н и др. Стабилизаторы настроения и антипсихотики при острой мании: систематический обзор и метаанализ комбинированной/дополняющей терапии по сравнению с монотерапией. CNS Drugs 2014; 28:989. * Тоэн М, Боуден С.Л., Смулевич А.Б. и др. Оланзапин плюс карбамазепин против карбамазепина отдельно в лечении маниакальных эпизодов. Br J Psychiatry 2008; 192:135. * Ятам Л.Н., Гроссман Ф., Августинс И., и др. Стабилизаторы настроения плюс рисперидон или плацебо при лечении острой мании. Международное, двойное слепое, рандомизированное контролируемое исследование. Br J Psychiatry 2003; 182:141. * Sachs GS, Vanderburg DG, Karayal ON и др. Адъюнктивный пероральный зипразидон у пациентов с острой манией, лечащиеся литием или дивальпроексом, часть 1: результаты рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. J Clin Psychiatry 2012; 73:1412. * Hilty DM, Brady KT, Hales RE. Обзор биполярного расстройства среди взрослых. Психиатрическая служба 1999; 50:201. * Сакс, Г. Подход к пациенту с повышенным, экспансивным или раздражительным настроением. В: Руководство MGH по психиатрии в первичной медицинской помощи, Стерн, ТА, Херман, Дж.Б., Славин, П.Л. (ред.), McGraw-Hill, Нью-Йорк, 1998. стр. 347. * Рабочая группа Американской психиатрической ассоциации по электросудорожной терапии. Практика электросудорожной терапии: рекомендации по лечению, обучению и привилегиям, Американская психиатрическая ассоциация, 2001. * Li XB, Tang YL, Wang CY, de Leon J. Клозапин для устойчивого к лечению биполярного расстройства: систематический обзор. Биполярный дисорд 2015; 17:235. * Хирота Т, Киши Т. Гипотеза аденозина при шизофрении и биполярном расстройстве: систематический обзор и метаанализ рандомизированного контролируемого исследования адъювантных пуринергических модуляторов. Schizophr Res 2013; 149:88. * Чен АТ, Малмстром Т, Насралла ХА. Аугментация аллопуринола при острой мании: мета-анализ плацебо-контролируемых исследований. J Disord Affect 2018; 226:245. * Bartoli F, Crocamo C, Clerici M, Carrà G. Аллопуринол как дополнительное лечение симптомов мании при биполярном расстройстве: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Br J Psychiatry 2017; 210:10. * Кулкарни Дж., Гарланд К.А., Скаффиди А., и др. Пилотное исследование гормональной модуляции как нового метода лечения мании у женщин с биполярным аффективным расстройством. Психонейроэндокринология, 2006; 31:543. * Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ и др. Эффективность ингибитора протеинкиназы C (тамоксифена) в лечении острой мании: пилотное исследование. Биполярный дисорд 2007; 9:561. * Амроллахи З., Резаеи Ф., Салехи Б. и др. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое 6-недельное исследование эффективности и безопасности тамоксифена, адъюнктивного к литию, при острой биполярной мании. J Disord Affect 2011; 129:327. * Йылдыз А., Гюлерюз С., Анкерст Д.П. и др. Ингибирование протеинкиназы C в лечении мании: двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование тамоксифена. Главная психиатрия 2008; 65:255. * Хенриксен Т.Е., Скриде С., Фасмер О.Б. и др. Синие блокирующие очки как добавка для лечения мании: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Биполярный дисорд, 2016; 18:221. * Фрай МА, Кеттер ТА, Кимбрелл ТА и др. Плацебо-контролируемое исследование монотерапии ламотриджином и габапентином при рефрактерных расстройствах настроения. J Clin Psychopharmacol, 2000; 20:607. * Cipriani A, Barbui C, Salanti G и др. Сравнительная эффективность и приемлемость антиманиакальных препаратов при острой мании: мета-анализ с множественными методами лечения. Lancet 2011; 378:1306. * Йылдыз А, Никодем М, Вьета Э. и др. Сетевой мета-анализ сравнительной эффективности и всепричинного прекращения антиманиакальных препаратов при острой биполярной мании. Psychol Med 2015; 45:299. * Dauphinais D, Knable M, Rosenthal J и др. Зонисамид для биполярного расстройства, мании или смешанных состояний: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое дополнительное исследование. Psychopharmacol Bull 2011; 44:5. * Пиготт К, Галиция И, Васудев К. и др. Топирамат для острого аффективные эпизоды при биполярном расстройстве у взрослых. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 9:CD003384. * Янг А.Х., Геддес Дж.Р., Макричи К. и др. Тиагабин в лечении острых аффективных эпизодов при биполярном расстройстве: эффективность и приемлемость. Cochrane Database Syst Revised 2006; :CD004694. * Васудев А., Макричи К., Васудев К., и др. Окскарбазепин для острых аффективных эпизодов при биполярном расстройстве. Cochrane Database Syst Rev. 2011; :CD004857. * Вагнер К.Д., Ковач Р.А., Эмсли Г.Дж. и др. Двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование окскарбазепина в лечении биполярного расстройства у детей и подростков. Am J Psychiatry 2006; 163:1179. * Cipriani A, Saunders K, Attenburrow MJ и др. Систематический обзор антагонистов кальциевых каналов при биполярном расстройстве и некоторые аспекты их дальнейшего развития. Mol Psychiatry 2016; 21:1324. * Шахрох Н, Хейлс Р.Е., Филлипс К.А., Юдофски С.К. Язык психического здоровья: глоссарий психиатрических терминов, American Psychiatric Publishing, Inc., Вашингтон, округ Колумбия, 2011. стр. 8. * Гаррига М., Паккьяротти И., Каспер С., и др. Оценка и управление возбуждением в психиатрии: консенсус экспертов. World J Biol Psychiatry 2016; 17:86. * Calver L, Drinkwater V, Gupta R и др. Дроперидол против галоперидола для седации агрессивного поведения при остром психическом состоянии: рандомизированное контролируемое исследование. Br J Psychiatry 2015; 206:223. * Citrome L. Сравнение внутримышечного зипразидона, оланзапина или арипипразола для возбуждения: количественный обзор эффективности и безопасности. J Clin Psychiatry 2007; 68:1876. * Malhi GS, Bell E, Bassett D. и др. Клинические рекомендации Королевского австралийского и новозеландского колледжа психиатров по лечению расстройств настроения 2020 года. Австралийская Новая Зеландия, психиатрия, 2021; 55:7. * Preskorn SH, Zeller S, Citrome L и др. Влияние сублингвального дексмедетомидина и плацебо на острое возбуждение, связанное с биполярным расстройством: рандомизированное клиническое исследование. JAMA 2022; 327:727. * ОСНОВНЫЕ МОМЕНТЫ ИНФОРМАЦИИ О НАЗНАЧЕНИИ ЛЕКАРСТВ. IGALMI (дексмедетомидин) сублингвальная плёнка для сублингвального или буккального. Пересмотрено 4/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215390s000lbl.pdf (Дата обращения: 11 мая 2022). * Кендалл Т., Моррис Р., Майо-Уилсон Э., и др. Оценка и лечение биполярного расстройства: краткое изложение обновлённых рекомендаций NICE. BMJ 2014; 349:g5673. * Смит Л.А., Корнелиус В., Уорнок А., и др. Фармакологические вмешательства при острой биполярной мании: систематический обзор рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Биполярный дисорд 2007; 9:551. * Cipriani A, Rendell JM, Geddes JR. Галоперидол самостоятельно или в комбинации при острой мании. Cochrane Database Syst Revised 2006; :CD004362. * Исследователи и соавторы BALANCE: Геддес-младший, Гудвин GM и др. Литий-вальпроатная комбинированная терапия против монотерапии для профилактики рецидива при биполярном расстройстве I (BALANCE): рандомизированное открытое исследование. Lancet 2010; 375:385. * Смит Л.А., Корнелиус В., Уорнок А., и др. Эффективность стабилизаторов настроения и антипсихотиков на поддерживающей фазе биполярного расстройства: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований. Биполярный дисорд 2007; 9:394. * Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR. Литий в профилактике суицида при расстройствах настроения: обновлённый систематический обзор и мета-анализ. BMJ 2013; 346:f3646. * Кек П.Е.М., МакЭлрой С.Л., Страковски С.М., Соутулло, Калифорния. Антипсихотики в лечении расстройств настроения и риска тардивной дискинезии. J Clin Psychiatry 2000; 61 Suppl 4:33. * Кек П.Е.М., МакЭлрой С.Л., Страковски С.М. Шизоаффективное расстройство: роль атипичных антипсихотиков. Schizophr Res 1999; 35 Suppl:S5. * Тоэн М., МакИнтайр Р.С., Канба С. и др. Эффективность оланзапина в лечении биполярной мании с смешанными признаками, определёнными DSM-5. J Disord Affect 2014; 168:136. * Национальный институт здравоохранения и ухода за передовыми качествами (NICE). Дородовое и послеродовое психическое здоровье: клиническое управление и консультации по обслуживанию. Клиническое руководство NICE 192. Декабрь 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg192 (Дата обращения: 16 мая 2016). * Майна Г., Альберт У., Сальви В. и др. Вальпроат или оланзапин дополнение к литию: 8-недельное рандомизированное открытое исследование у итальянских пациентов с маниакальным рецидивом. J Affect Disord 2007; 99:247. * Райшиес Ф.М., Хартикайнен Дж., Бергхёфер А. Начальная комбинированная терапия литием и вальпроатом при острой мании. Нейропсихобиология, 2002; 46 Suppl 1:22. * Грисволд, Канзас, Пессар LF. Лечение биполярного расстройства. Am Fam Physician 2000; 62:1343. * Кёртин Ф., Шульц П. Клоназепам и лоразепам в острой мании: байесовский метаанализ. J Disord Affect 2004; 78:201. * Bradwejn J, Shriqui C, Koszycki D, Meterissian G. Двойное слепое сравнение эффектов клоназепама и лоразепама при острой мании. Дж. Клин, Psychopharmacol, 1990; 10:403. * Glick ID, Suppes T, DeBattista C и др. Психофармакологические стратегии лечения депрессии, биполярного расстройства и шизофрении. Энн, стажёр по медицине, 2001; 134:47. * Лекарства от психических расстройств. Treat Guidel Med Lett 2006; 4:35. * Labbate, LA, Fava и др. Препараты для лечения биполярных расстройств. В: Справочник по психиатрической лекарственной терапии, 6-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, Филадельфия, 2010. стр. 110. * Депутат Фримена, Фриман, Южная Австралия. Литий: клинические аспекты во внутренней медицине. Am J Med 2006; 119:478. * Фриман, М.П., Виганд и др. Литий. В: The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, 4th, Schatzberg, AF, Nemeroff, CB (ред.), American Psychiatric Publishing, Inc, Вашингтон, округ Колумбия, 2009. стр. 697. * Angst F, Stassen HH, Clayton PJ, Angst J. Смертность пациентов с расстройствами настроения: наблюдение в течение 34-38 лет. J Disord Affect 2002; 68:167. * Информация для медицинских работников: суицидальное поведение и идеи, а также противоэпилептические препараты. Опубликовано 31 января 2008 года. Обновлено 16 декабря 2008 года. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm100192.htm (Дата обращения: 10 декабря 2009). * Patorno E, Bohn RL, Wahl PM и др. противосудорожные препараты и риск самоубийства, попытки самоубийства или насильственной смерти. JAMA 2010; 303:1401. * Пью М.Дж., Хесдорффер Д., Ванг К.П. и др. Временные тенденции в новом воздействии монотерапии противоэпилептических препаратов и поведенчестве, связанном с суицидом. Неврология 2013; 81:1900. * Гиббонс Р.Д., Хур К., Браун Ч.Х., Манн Дж.Дж. Связь между противоэпилептическими препаратами и попытками суицида у пациентов с биполярным расстройством. Главная психиатрия 2009; 66:1354. * Леон А.С., Соломон Д.А., Ли С и др. Противоэпилептические препараты при биполярном расстройстве и риск суицидального поведения: 30-летнее наблюдательное исследование. Am J Psychiatry 2012; 169:285. * Arana A, Wentworth CE, Ayuso-Mateos JL, Arellano FM. События, связанные с суицидом, у пациентов, леченных противоэпилептическими препаратами. N Engl J Med 2010; 363:542. * Wang PW, Ketter TA, Post RM. Карбамазепин, окскарбазепин и ликарбазепин. В: Американец Издательский учебник по психофармакологии Psychiatric Association, пятое издание, Schatzberg AF, Nemeroff CB (ред.), American Psychiatric Association Publishing, Арлингтон, Вирджиния, 2017. стр. 941. * Эль-Маллах Р.С., Салем М.Р., Чопра А.С. и др. Нагрузка побочных эффектов у участников биполярного расстройства, получающих либо капсулы с мгновенным высвобождением, либо с пролонгированным высвобождением: слепое рандомизированное исследование. Int Clin Psychopharmacol 2009; 24:145. * Sachs GS, Thase ME. Терапевтические средства для биполярного расстройства: поддерживающее лечение. Biol Psychiatry 2000; 48:573. * Кек П.Е.М., МакЭлрой С.Л., Страковски С.М. Противосудорожные и антипсихотики в лечении биполярного расстройства. J Clin Psychiatry 1998; 59 Suppl 6:74. * Рзани Б., Коррея О., Келли Дж.П. и др. Риск синдрома Стивенса-Джонсона и токсичного эпидермального некролиза в первые недели противоэпилептической терапии: исследование случай-контроль. Исследовательская группа Международного исследования кейс-контроля по тяжелым кожным побочных реакциям. Lancet 1999; 353:2190. * Чунг В.Х., Хунг Си, Хонг Х.С. и др. Медицинская генетика: маркер синдрома Стивенса-Джонсона. Nature, 2004; 428:486. * Хунг С.И., Чунг В.Х., Джи С.Х. и др. Генетическая восприимчивость к кожным побочным реакциям на лекарства, вызванные карбамазепинами. Pharmacogenet Genomics 2006; 16:297. * Ман К.Б., Кван П., Баум Л. и др. Связь между аллелем HLA-B*1502 и противоэпилептическими кожными реакциями у китайцев ханьцев. Эпилепсия 2007; 48:1015. * Боуден, Кл. Валпроат. В: Американский учебник психофармакологии в области психиатрической издательства, 4th, Шацберг, Аф.Ф., Немерофф, CB (ред.), American Psychiatric Publishing, Inc., Вашингтон, округ Колумбия, 2009. стр. 719. * Кек PE младший, МакЭлрой SL, Тугрул KC, Беннетт JA. Вальпроатная оральная нагрузка при лечении острой мании. J Clin Psychiatry 1993; 54:305. * Фаунтулакис KN, Yatham L, Grunze H и др. Руководящие принципы по лечению биполярного расстройства у взрослых Международного колледжа нейропсихофармакологии (CINP-BD-2017), часть 2: Обзор, оценка доказательств и точный алгоритм. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:121. * Боуден С.Л., Мосолов С., Гранов Л., и др. Эффективность вальпроата по сравнению с литием при мании или смешанной мании: рандомизированное открытое 12-недельное исследование. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25:60. * Хиршфельд Р.М., Аллен М.Х., МакЭвой Дж.П. и др. Безопасность и переносимость натрия натрия с нагрузкой перальной ротовой нагрузкой у пациентов с острым маниакальным биполярным расстройством. J Clin Psychiatry 1999; 60:815. * Рид Р.С., Дутта С. Имеет ли значение, когда после однократного приема дивалпроекс-ER берут образец крови на концентрацию вальпроевой кислоты? Ther Drug Monit 2006; 28:413. * Аллен М.Х., Хиршфельд Р.М., Возняк П.Дж. и др. Линейная связь концентрации вальпроатной сыворотки с ответом и оптимальным уровнем сыворотки при острой мании. Am J Psychiatry 2006; 163:272. * Хеймонд Дж., Энсом М.Х. Оправдывает ли вальпроевая кислота терапевтический мониторинг препаратов при биполярном аффективном расстройстве? Ther Drug Monit 2010; 32:19. * Приен Р.Ф., Кэффи Э.М., Клетт С.Дж. Сравнение карбоната лития и хлорпромазина в лечении мании. Отчёт Совместной исследовательской группы Администрации по делам ветеранов и Национального института психического здоровья. Главная психиатрия, 1972; 26:146. * Медицинское лечение гипомании, мании и смешанных состояний. В: Маниакально-депрессивные заболевания: биполярные расстройства и рецидивирующая депрессия, 2nd, Goodwin, FK, Jamison, KR (ред.), Oxford University Press, Оксфорд, 2007. стр. 736. * McElroy SL, Keck PE, Stanton SP и др. Рандомизированное сравнение оральной нагрузки дивалпроекса и галоперидола в начальном лечении острой психотической мании. J Clin Psychiatry 1996; 57:142. * Гойколеа JM, Colom F, Torres I и др. Более низкая частота перехода депрессии после антиманиакального лечения антипсихотиками второго поколения по сравнению с галоперидолом. J Disord Affect 2013; 144:191. * МакИнтайр Р.С., Коэн М., Чжао Дж. и др. Асенапин в лечении острой мании при биполярном расстройстве I тип: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Disord Affect 2010; 122:27. * МакИнтайр Р.С., Коэн М., Чжао Дж. и др. Трёхнедельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование асенепина в лечении острой мании при биполярной мании и смешанных состояниях. Биполярный дисорд, 2009; 11:673. * Vieta E, Nuamah IF, Lim P и др. Рандомизированное, плацебо- и активно контролируемое исследование палиперидона с пролонгированным высвобождением для лечения острых маниакальных и смешанных эпизодов биполярного расстройства I тип. Биполярный дисорд 2010; 12:230. * Berwaerts J, Xu H, Nuamah I и др. Оценка эффективности и безопасности палиперидона с пролонгированным высвобождением в лечении острой мании: рандомизированное, двойное слепое исследование с ответом доза. J Disord Affect 2012; 136:e51. * Berwaerts J, Lane R, Nuamah IF, и др. Палиперидон с пролонгированным высвобождением в качестве дополнительной терапии к литию или вальпроату при лечении острой мании: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Disord Affect 2011; 129:252. * Эрли В, Дургам С, Лу К и др. Переносимость карипразина при лечении острой биполярной мании I: объединённый пост-хок анализ трёх исследований фазы II/III. J Disord Affect 2017; 215:205. * Nemeroff CB, Lieberman JA, Weiden PJ и др. От клинических исследований к клинической практике: четырёхлетний обзор зипрасидона. CNS Spectr 2005; 10:1. * Торрес Р., Цайслер Э.Л., Чедвик С.Р. и др. Эффективность и безопасность илоперидона при биполярной мании: двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2024; 85.Тема 679 Версия 82.0 --- ## 🇬🇧 English Original # Bipolar mania and hypomania in adults: Choosing pharmacotherapy Author:Jeffrey Stovall, MD Section Editor:Paul Keck, MD Deputy Editor:David Solomon, MD Contributor Disclosures All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION — Bipolar disorder is marked by episodes of mania (table 1) and hypomania (table 2), and nearly always includes episodes of major depression (table 3) [1]. Despite clinical differences between manic and hypomanic episodes, they are treated with the same medications [2-9]. This topic reviews choosing pharmacotherapy for acute mania and hypomania in adults. The general principles of administering pharmacotherapy for acute mania and hypomania in adults are discussed separately, as are pharmacotherapy for acute bipolar depression and maintenance treatment. (See "Acute bipolar mania and hypomania in adults: General principles of pharmacotherapy" and "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment" and "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".) DEFINITION OF BIPOLAR DISORDER — Bipolar disorder is characterized by episodes of mania (table 1), hypomania (table 2), and major depression (table 3) [1]. The subtypes of bipolar disorder include bipolar I and bipolar II. Patients with bipolar I disorder experience manic episodes and nearly always experience hypomanic and major depressive episodes. Bipolar II disorder is marked by at least one hypomanic episode, at least one major depressive episode, and the absence of manic episodes. Episodes of mania, hypomania, and major depression can be accompanied by symptoms of the opposite polarity and are referred to as mood episodes with mixed features (eg, mania with mixed features). Additional information about the clinical features and diagnosis of bipolar disorder is discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults: Clinical features" and "Bipolar disorder in adults: Assessment and diagnosis", section on 'Diagnosis'.) Despite clinical differences among manic and hypomanic episodes (eg, hypomania is less severe than mania), they are treated with the same medications [2-9]. Pharmacotherapy for manic episodes depends upon their severity. Although there are no established criteria that demarcate severe episodes from mild to moderate illness, we classify episodes as severe if they include any of the following: ●Suicidal ideation or behavior ●Homicidal ideation or behavior ●Aggressive behavior ●Psychotic features (ie, delusions or hallucinations) ●Poor judgment that places the patient or others at imminent risk of being harmed GENERAL TREATMENT PRINCIPLES — The general principles and issues that are involved in treating acute bipolar mania and hypomania include the following: ●Nature of the evidence ●Similar approach for mania and hypomania ●Assessment and monitoring ●Level of care ●Goals ●Drug classes ●Duration of an adequate trial ●Predictors of response ●Relapse during maintenance treatment ●Destabilizing drugs ●Indications for referral These general principles are discussed in detail separately. (See "Acute bipolar mania and hypomania in adults: General principles of pharmacotherapy".) SEVERE MANIC EPISODES — Severe episodes of mania or mania with mixed features are medical emergencies that are characterized by suicidal or homicidal ideation or behavior, aggressiveness, psychotic features (eg, delusions or hallucinations), and/or poor judgment that places the patient or others at imminent risk of being harmed [9,10]. Severely ill patients generally require hospitalization. Approach to treatment — We suggest that acute treatment of severe mania proceed according to the sequence depicted in the algorithm (algorithm 1) and described in the sections below. Patients begin with initial treatment and progress through each step until they respond. The duration of an adequate treatment trial is discussed separately. (See "Acute bipolar mania and hypomania in adults: General principles of pharmacotherapy", section on 'Duration of an adequate trial'.) Initial treatment — For patients with severe mania, we suggest initial treatment with lithium plus an antipsychotic; however, valproate plus an antipsychotic is a reasonable alternative (algorithm 1). We generally combine lithium or valproate with aripiprazole, haloperidol, olanzapine, quetiapine, or risperidone. Other antipsychotics that are used less frequently include asenapine, cariprazine, or paliperidone, as well as a first-generation antipsychotic other than haloperidol. Prescribing medication combinations for severe mania is consistent with multiple treatment guidelines [2,6-9,11,12]. No head-to-head trials have compared lithium plus an antipsychotic with valproate plus an antipsychotic. Thus, the choice between lithium and valproate, and the choice of a specific antipsychotic is based upon other factors, including the patient’s past response to medications, the past response of family members with bipolar disorder to medications, specific manic symptoms, side effect profiles, comorbid general medical illnesses, potential for drug-drug interactions, availability of specific drug preparations (eg, intramuscular or oral disintegrating), patient preference, and cost [6-8]. As an example, patients with: ●Renal disease generally avoid lithium ●Liver disease generally avoid valproate ●Sensitivity to extrapyramidal symptoms generally avoid aripiprazole and risperidone ●Obesity generally avoid olanzapine, quetiapine, and risperidone In addition, women of childbearing age generally avoid valproate. Medication side effects are discussed in more detail separately. ●(See 'Medication doses and side effects' below.) ●(See "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects", section on 'Managing lithium adverse effects'.) ●(See "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects".) ●(See "First-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and comparative side effects".) ●(See "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".) Based upon several meta-analyses of randomized trials in patients with severe mania, the combination of lithium or valproate plus an antipsychotic is more efficacious than monotherapy [13-15]. As an example, a systematic review identified 19 trials that compared combination therapy with monotherapy in a total of 4250 patients with pure mania or mania with mixed features; most of the trials included patients with psychotic features who were hospitalized [16]. Combination therapy primarily consisted of lithium or valproate plus an antipsychotic; three studies included patients who received carbamazepine plus an antipsychotic. The antipsychotics consisted of aripiprazole, asenapine, haloperidol, olanzapine, paliperidone, quetiapine, risperidone, and ziprasidone. In the meta-analyses that were conducted: ●Improvement of mania was greater with combination therapy than monotherapy with lithium, valproate, or carbamazepine. However, the clinical advantage of combination therapy over monotherapy was small and heterogeneity across studies was moderate. Although discontinuation of treatment due to adverse effects was comparable for the two groups, somnolence occurred in more than twice as many patients who received combination therapy than monotherapy, and weight gain was increased by nearly a factor of four with combination therapy. ●Improvement of mania was greater with combination therapy than monotherapy with antipsychotics, the clinical benefit was small to moderate, there was no heterogeneity across studies, and discontinuation of treatment due to adverse effects was comparable for the two groups. We generally avoid combining carbamazepine with an antipsychotic, based upon randomized trials that found this combination is no more efficacious than carbamazepine alone [17,18]. Carbamazepine induces hepatic enzymes that metabolize antipsychotics; in one trial, carbamazepine lowered the antipsychotic blood level by 40 percent [18], and in an observational study, by more than 80 percent [7]. Specific medication interactions that can occur may be determined using the drug interactions program included in UpToDate. In addition, two randomized trials indicate that adding ziprasidone to lithium or divalproex is not efficacious [13,19]. As an example, a three-week trial assigned 656 patients with pure mania or mania with mixed features who had not responded to either lithium or divalproex to receive adjunctive treatment twice per day with ziprasidone 20 to 40 mg, ziprasidone 60 to 80 mg, or placebo [19]. Neither high-dose nor low-dose ziprasidone provided any benefit. When prescribing a medication combination, both drugs are started and titrated up simultaneously. The doses and side effects of lithium, valproate, and antipsychotics are discussed elsewhere in this topic. (See 'Medication doses and side effects' below.) Patients who cannot tolerate combination pharmacotherapy are treated with monotherapy. (See 'First-line monotherapy' below.) Treatment-resistant patients — A severe manic episode that does not respond to one medication combination should be treated with a second medication combination (algorithm 1). Generally, lithium is switched to valproate or vice versa. As an example, for patients who do not respond to initial treatment with lithium plus haloperidol within two weeks of reaching target doses, we suggest tapering and discontinuing lithium at the same time that valproate is started and titrated up. Lithium is generally tapered over one week by the same amount for each dose decrease (eg, lithium 1800 mg per day is decreased by 600 mg per day, every one to two days). The dose and side effects of lithium and valproate are discussed separately. (See 'Lithium' below and 'Anticonvulsants' below.) Conversely, for patients who do not respond to initial treatment with valproate plus haloperidol within two weeks of reaching target doses, we suggest tapering and discontinuing valproate at the same time that lithium is started and titrated up. Valproate is generally tapered over one week by the same amount for each dose decrease (eg, valproate 2000 mg per day is decreased by 500 mg per day, every one to two days). For patients who do not respond to lithium plus an antipsychotic, as well as valproate plus the same antipsychotic, we suggest starting a third medication combination involving lithium or valproate plus an antipsychotic. The choice between lithium and valproate is based upon efficacy and tolerability in the two prior trials. In addition, the antipsychotic used in the two prior trials is discontinued and a new one chosen from among aripiprazole, haloperidol (or another first-generation antipsychotic), olanzapine, quetiapine, or risperidone. The antipsychotic is generally tapered over one week by the same amount for each dose decrease (eg, haloperidol 10 mg per day is decreased by 5 mg per day, every one to two days), and at the same time, the other antipsychotic is started and titrated up. The dose and side effects of antipsychotics are discussed separately. (See 'Antipsychotics' below.) Treatment-refractory patients — We suggest electroconvulsive therapy (ECT) for refractory patients whose manic episode does not respond to four to six medication combinations [2,20,21]. Using ECT for mania that does not respond to pharmacotherapy is consistent with practice guidelines [6-9,12]. ECT is generally safe and there are no absolute contraindications, even in patients whose general medical status is compromised [22]. Nevertheless, safety concerns regarding ECT necessitate preprocedure medical consultation. Potential adverse effects include cardiopulmonary events, aspiration pneumonia, fractures, dental and tongue injuries, headache, nausea, and cognitive impairment. Adverse effects of ECT and medical consultation prior to ECT are discussed separately. (See "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults", section on 'Adverse effects' and "Medical evaluation for electroconvulsive therapy".) Electrode placement and other aspects of ECT technique for treating mania have not been standardized. Thus, ECT is typically administered with the same technique used for other indications and is generally given three times per week on alternating days. Most patients, regardless of indication, remit with 6 to 12 treatments, but some patients may require 20 or more. Additional information about ECT is discussed separately. (See "Overview of electroconvulsive therapy (ECT) for adults" and "Technique for performing electroconvulsive therapy (ECT) in adults".) Several studies suggest that ECT is effective for mania. (See "Bipolar disorder in adults: Indications for and efficacy of electroconvulsive therapy", section on 'Mania'.) Other options ●**Clozapine** – For patients with refractory mania who decline ECT, do not remit with it, or have no access to it, and who do not respond to medication combinations involving lithium or valproate plus aripiprazole, haloperidol (or another first-generation antipsychotic), olanzapine, quetiapine, risperidone, or ziprasidone, we suggest pharmacotherapy with clozapine, either as monotherapy or combined with lithium or valproate. Using clozapine for mania that does not respond to other medications is consistent with multiple practice guidelines [6,7,9,12]. The standard schedule for administering clozapine is to start treatment at a dose of 12.5 or 25 mg at bedtime, and then increase the dose by 25 mg per day every two days as tolerated, to a target dose of 150 to 450 mg two times per day. Although one retrospective study in patients with refractory manic or mixed episodes (n = 67) concluded that more rapid titration was safe and associated with shorter hospital stays, we generally use the standard schedule for prescribing clozapine as part of routine clinical care. Clozapine can cause agranulocytosis and other blood dyscrasias, and clinicians must monitor complete blood counts every one or two weeks. Clozapine is also associated with the metabolic syndrome. Thus, patients taking clozapine should be regularly monitored for weight, waist circumference, blood pressure, and serum glucose and lipids. Additional information about administering clozapine and its side effects is discussed separately. (See "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects" and "Schizophrenia in adults: Guidelines for prescribing clozapine".) Low-quality evidence suggests that clozapine may ameliorate refractory mania. One review identified 10 prospective observational studies, 3 retrospective studies, and 2 randomized trials; the total sample included more than 1000 patients who were manic, depressed, rapid cycling, and/or psychotic [23]. Clozapine was used as add-on therapy or as monotherapy. Across the studies, the results suggested that clozapine was beneficial and relatively well tolerated. Serious adverse effects included leukopenia (1.7 percent of patients), agranulocytosis (0.3 percent), and seizures (0.5 percent). The most common side effects were sedation (12 percent), sialorrhea (5 percent), constipation (5 percent), and weight gain (4 percent). ●**Treatments with potential benefit** – Patients unresponsive to lithium or valproate plus clozapine may possibly benefit from allopurinol plus lithium, tamoxifen monotherapy or tamoxifen plus lithium, and wearing glasses that block blue wavelength light. No head-to-head trials have compared these other treatment options. Thus, the choice is based upon other factors, including past response to medications, side effect profiles, comorbid general medical conditions, potential for drug-drug interactions, patient preference, and cost. •**Allopurinol** – Allopurinol, which is typically used to prevent attacks of gouty arthritis and nephropathy, appears to be beneficial as add-on treatment for acute mania, based upon meta-analyses of small randomized trials [24,25]. As an example, a meta-analysis of five inpatient and outpatient trials lasting four to eight weeks compared adjunctive allopurinol (300 or 600 mg/day) with placebo in patients with pure mania or mania with mixed features (n = 433); the patients had not responded to initial treatment with antipsychotics, lithium, and/or valproate [26]. Improvement was greater with add-on allopurinol and the clinical benefit was small to moderate; in addition, adverse effects were comparable with active drug and placebo. •**Tamoxifen** – Tamoxifen is a centrally active protein kinase C inhibitor that may be beneficial for refractory mania, either as monotherapy or combined with lithium or valproate. However, the drug is widely used to prevent breast cancer because it is a selective estrogen receptor antagonist, and these antiestrogen effects preclude its use beyond patients with severe mania who are unresponsive to most or all other treatments. This approach is consistent with multiple practice guidelines [6,8,9]. Evidence supporting the use of tamoxifen for mania includes several small randomized trials [27-29]. The largest trial compared tamoxifen (20 to 40 mg two times per day) with placebo for three weeks in 66 patients hospitalized with pure mania or mania with mixed features [30]. Response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) occurred in more patients who received tamoxifen than placebo (48 versus 5 percent). •**Blue-blocking glasses** – Wearing orange tinted glasses that block the blue light spectrum, which may be akin to dark therapy, may help improve manic symptoms. A small, open-label, one-week randomized trial compared add-on blue-blocking glasses with clear lens glasses in patients hospitalized with acute mania (n = 23) [31]. The glasses were worn each day from 6 PM to 8 AM, and patients received pharmacotherapy that included antipsychotics, lithium, and valproate. Improvement was greater with blue-blocking glasses than clear lens glasses, and the clinical effect was large despite the use of less intense pharmacotherapy for the group wearing blue-blocking glasses. Adverse effects of the blue-blocking glasses included emerging depressive symptoms in two patients, which remitted by decreasing use of the glasses. Treatments with little to no benefit — There is little or no evidence to support treating acute mania with anticonvulsants other than valproate and carbamazepine. Based upon randomized trials, lamotrigine, gabapentin, topiramate, and zonisamide are not effective for treating mania [6,32-36]. In addition, a systematic review found that there were no randomized trials involving tiagabine, and results from observational studies were conflicting [37]. Nor do we suggest using oxcarbazepine, which has been substituted for carbamazepine to treat mania because their molecular structures are similar and oxcarbazepine has fewer side effects. There is no high quality evidence that oxcarbazepine has any benefit in adults [34,38]. In addition, a randomized trial found that oxcarbazepine and placebo were comparable in 116 children and adolescents with pure mania or mania with mixed features [39]. The calcium channel blocker verapamil has also not demonstrated efficacy for mania [34]. A meta-analysis of two randomized trials compared verapamil (480 mg/day in divided doses) with placebo in patients with acute mania (total n = 46) and found that improvement was comparable for the two groups [40]. Agitation — Agitation is defined as nonproductive, excess motor activity in conjunction with inner tension [1,41], and is common in severe mania, especially mania with mixed features [6]. The initial assessment of agitation in patients with a known diagnosis of bipolar disorder should focus upon determining whether the agitation is due to causes beyond mania, such as a general medical disorder, or intoxication or withdrawal from alcohol or other substances such as cocaine or methamphetamines [42]. In addition, clinicians should assess safety, including risk for suicide, and develop a treatment plan. Hospitalized patients with mania who are acutely agitated often require oral, inhaled, or intramuscular medications to manage threatening or aggressive behavior, and may also require seclusion and physical restraints [6,7,9]. Oral or inhaled formulations are used for mild to moderate agitation, and intramuscular formulations for severe agitation. Patients with severe mania generally receive antipsychotics (eg, aripiprazole, haloperidol, or olanzapine) as part of their daily medication regimen (see 'Initial treatment' above), and the same antipsychotic is typically used on an as needed basis for controlling acute behavioral disturbances. Multiple studies support treating severe manic agitation with a short-acting, intramuscular injection of a first- or second-generation antipsychotic. As an example, a randomized trial found that among psychiatric inpatients with various diagnoses who received haloperidol for acute agitation (n = 110), the median time to sedation was 20 minutes, and sedation within 120 minutes occurred in 92 percent [43]. Other studies have found that intramuscular aripiprazole, olanzapine, and ziprasidone can also be efficacious [6,44,45]. In addition, patients not responding to initial monotherapy can be treated with the combination of an antipsychotic and benzodiazepine, such as haloperidol plus lorazepam or midazolam [45]. Agitation can also be managed with benzodiazepine monotherapy [6,7,9]. As an example, agitation may be secondary to akathisia that is caused by an antipsychotic, particularly a first-generation drug such as haloperidol; in these cases, agitation can be treated with a benzodiazepine such as lorazepam, using a dose of 0.5 to 2 mg. For mild to moderate agitation in patients who cannot tolerate as needed antipsychotics or benzodiazepines, another option is dexmedetomidine. Evidence supporting its use includes a randomized trial that enrolled 378 patients with bipolar disorder and mild to moderate agitation; nearly 80 percent were treated with daily medications for bipolar disorder. Patients were randomly assigned to receive a single dose of dexmedetomidine 180 mcg, dexmedetomidine 120 mcg, or placebo, which was self-administered as a sublingual dissolving film [46]. Improvement of agitation was greater with dexmedetomidine 180 mcg or 120 mcg than placebo, beginning 20 minutes after taking the study drug and continuing for two hours. The efficacy of the two dexmedetomidine doses was comparable. However, the incidence of adverse events was two times greater with dexmedetomidine 180 mcg or 120 mcg than placebo (36, 35, and 17 percent of patients). The most common side effects with active drug included somnolence, dry mouth, hypotension, and dizziness. Although dexmedetomidine did not prolong the QT interval in this trial, other studies indicate that the drug can cause generally mild prolongation of the QT interval [47]. Thus, the drug should be avoided in patients at increased risk for QT prolongation, including patients taking other drugs that can prolong the QT interval (table 4). (See "Acquired long QT syndrome: Definitions, pathophysiology, and causes".) Information about managing acute agitation in the emergency department is discussed separately. (See "The acutely agitated or violent adult: Overview, assessment, and nonpharmacologic management", section on 'Initial management'.) Decreased need for sleep — Patients with mania often present with a decreased need for sleep, and may feel rested after a few hours of sleep or may not sleep at all for several consecutive days; decreased need for sleep differs from insomnia, in which the individual wants to sleep but cannot [1]. We frequently include a benzodiazepine such as clonazepam or lorazepam in the medication regimen during the first week to promote sleep. (See 'Benzodiazepines' below.) HYPOMANIA AND MILD TO MODERATE MANIA — Hypomania and mild to moderate mania are marked by the absence of suicidal or homicidal ideation or behavior, aggressiveness, psychotic features (ie, delusions or hallucinations), and poor judgment that places the patient or others at imminent risk of being harmed. Monotherapy is commonly used for initially treating hypomania and mild to moderate mania. Approach to treatment — We suggest that acute treatment of hypomania and mild to moderate mania proceed according to the sequence described in the sections below. Patients begin with initial treatment and progress through each step until they respond. The duration of an adequate treatment trial is discussed separately. (See "Acute bipolar mania and hypomania in adults: General principles of pharmacotherapy", section on 'Duration of an adequate trial'.) First-line monotherapy — Despite clinical differences between manic and hypomanic episodes (eg, hypomania is less severe than mania), they are treated with the same medications [2-9]. For patients with either hypomanic or mild to moderate manic episodes, we suggest monotherapy with risperidone or olanzapine, based upon efficacy and tolerability [33,34]. However, reasonable alternatives include aripiprazole, asenapine, carbamazepine, cariprazine, haloperidol, lithium, paliperidone, quetiapine, valproate, or ziprasidone. The use of risperidone, olanzapine, or the other drugs is consistent with multiple treatment guidelines [5-8,12,48]. Doses and side effects are discussed elsewhere in the topic. (See 'Medication doses and side effects' below.) A network meta-analysis of 57 randomized trials (n >14,000 patients with an acute episode of pure mania or mania with mixed features, treated for three or four weeks) found that 12 standard drugs were each more efficacious than placebo: aripiprazole, asenapine, carbamazepine, cariprazine, haloperidol, lithium, olanzapine, paliperidone, quetiapine, risperidone, valproate, and ziprasidone [34]. The nonstandard medication tamoxifen was also more effective than placebo. Five drugs were no more effective than placebo: lamotrigine, licarbazepine, oxcarbazepine, topiramate, and verapamil. In addition, the network meta-analysis ranked the 12 drugs by efficacy, using indirect comparisons of the drugs (through their relative effect with a common comparator, typically placebo), as well as analyzing direct comparisons between drugs [34]. Beginning with the most efficacious drug, the rank order for efficacy was: ●Risperidone ●Haloperidol ●Olanzapine ●Cariprazine ●Lithium ●Carbamazepine ●Paliperidone ●Aripiprazole ●Asenapine ●Quetiapine ●Ziprasidone ●Valproate (or divalproex) Nevertheless, the probability of response (reduction of baseline symptoms ≥50 percent) was comparable across all the drugs. The network meta-analysis also ranked the 12 drugs by frequency of treatment discontinuation for any reason, including adverse effects and lack of efficacy [34]. Beginning with the drug with the lowest rate of dropout, the rank order was: ●Olanzapine ●Risperidone ●Paliperidone ●Quetiapine ●Valproate ●Aripiprazole ●Ziprasidone ●Haloperidol ●Asenapine ●Carbamazepine ●Lithium ●Cariprazine The indirect comparisons distinguish this network meta-analysis from smaller, conventional meta-analyses [13,15,49,50]. Although substantial uncertainties are introduced when these sorts of rank orders are created through the indirect comparisons that are used in a network meta-analysis, this may be the best evidence for comparing drugs for acute hypomania and mild to moderate mania. Network meta-analysis is discussed separately. (See "Systematic review and meta-analysis", section on 'Network meta-analysis'.) Clinicians should consider other factors in addition to the rank order of efficacy and treatment discontinuation when choosing a drug, including the patient’s past response to medications, the past response of family members with bipolar disorder to medications, specific manic symptoms, adverse drug effects, comorbid general medical illnesses, potential for drug-drug interactions, availability of specific drug preparations (eg, oral disintegrating), patient preference, and cost. As an example, patients with: ●Renal disease generally avoid lithium ●Liver disease generally avoid valproate ●Sensitivity to extrapyramidal symptoms generally avoid aripiprazole and risperidone ●Obesity generally avoid olanzapine, quetiapine, and risperidone In addition, women of childbearing age generally avoid valproate. Medication side effects are discussed separately. ●(See 'Medication doses and side effects' below.) ●(See "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects", section on 'Managing lithium adverse effects'.) ●(See "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects".) ●(See "First-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and comparative side effects".) ●(See "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".) The long-term implications of choosing a drug also need to be considered; all patients with bipolar disorder should receive maintenance treatment, which commonly consists of the drug used to induce remission. As an example, maintenance lithium is common because it has been widely studied and is efficacious [51,52], and long-term treatment with lithium may reduce the risk of suicide attempts and deaths [53]. By contrast, haloperidol is generally not used in maintenance treatment because it can cause movement disorders and may increase the risk of bipolar major depression [54,55]. Although olanzapine is efficacious for pure mania as well as mania with mixed features [56], olanzapine is not a first-line drug for maintenance treatment because of concerns about weight gain and diabetes mellitus. Valproate is often not prescribed to women of childbearing potential because many pregnancies are unplanned and the drug is generally regarded as teratogenic [57]. Maintenance treatment is discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults: Choosing maintenance treatment".) For patients with hypomania or mild to moderate mania, who do not respond to treatment with one monotherapy trial within two weeks of reaching the target dose or do not tolerate the drug, we suggest tapering and discontinuing the failed medication over one week at the same time that another monotherapy is started and titrated up. The failed medication is generally tapered by the same amount for each dose decrease. As an example, quetiapine 600 mg per day is decreased by 100 to 200 mg per day, every one to two days. Treatment resistance — For hypomanic and mild to moderate manic episodes that do not respond to three to five monotherapy trials involving aripiprazole, carbamazepine, haloperidol, lithium, olanzapine, quetiapine, risperidone, valproate, and ziprasidone, we suggest combining lithium or valproate with an antipsychotic [6,9,12]. However, lithium plus valproate is a reasonable alternative [9,12,58,59]. Medication combinations involving lithium or valproate plus an antipsychotic are discussed elsewhere in the topic. (See 'Initial treatment' above.) Benzodiazepines — We suggest clonazepam for patients who have hypomanic or mild to moderate manic or mixed episodes and cannot tolerate lithium, anticonvulsants, or antipsychotics [6]. However, lorazepam is a reasonable alternative. Benzodiazepine monotherapy is unusual due to the large number of available medication options for manic and hypomanic episodes; instead, benzodiazepines are generally used as adjunctive therapy to treat insomnia, agitation, or anxiety in patients with pathologic mood elevated syndromes [7,9]. Given the high rate of substance use disorders among bipolar patients and the potential for abusing benzodiazepines, these drugs are generally limited to acute treatment [60]. However, maintenance treatment with benzodiazepines is administered to catatonic patients who remit with benzodiazepines. (See "Catatonia: Treatment and prognosis", section on 'Benzodiazepine safety and administration'.) Clonazepam is usually started at a dose of 1 to 3 mg per day, taken in two divided doses. The drug is generally titrated up to a target dose ranging from 2 to 6 mg per day, depending upon efficacy and tolerability, although doses as high as 24 mg per day have been used [61]. Side effects include disinhibition, sedation, and respiratory depression. Lorazepam is usually started at a dose of 2 to 4 mg per day, taken in three to four divided doses. The drug is generally titrated up to a target dose ranging from 3 to 8 mg per day, depending upon efficacy and tolerability, although doses as high as 24 mg per day have been used [61]. Side effects include disinhibition, sedation, and respiratory depression. Evidence of efficacy includes a meta-analysis of five randomized trials (122 manic patients) that compared clonazepam monotherapy (2 to 24 mg per day) with haloperidol, lithium, lorazepam, or placebo, and found that clonazepam was efficacious; however, heterogeneity across studies appeared to be substantial [61]. A meta-analysis of four randomized trials (108 manic patients) that compared lorazepam monotherapy (4 to 24 mg per day) with clonazepam, haloperidol, lithium, or placebo found that lorazepam was not effective [61]. However, one randomized trial directly compared lorazepam (mean daily dose 13 mg) with clonazepam (mean daily dose 14 mg) in 24 manic patients, and found that moderate to marked improvement occurred in more patients who received lorazepam than clonazepam (63 versus 18 percent), as did remission (38 versus 0 percent) [62]. The frequency of side effects did not differ between the clonazepam and lorazepam [61]. MEDICATION DOSES AND SIDE EFFECTS Lithium — The starting dose of lithium is usually 300 mg two or three times daily; smaller doses (eg, 150 mg twice daily) are used in older adults [60,63-65]. The dose should be increased by 300 to 600 mg every one to five days based upon response, tolerability, and body mass index. The goal is to reach a therapeutic serum level, which generally occurs with a dose of 900 mg to 1800 mg per day. Dose increases generally occur more frequently at the beginning of treatment, and less often as clinicians approach the target dose. Additional information about the dose of lithium is discussed elsewhere. (See "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects", section on 'Lithium dose and serum concentrations' and "Geriatric bipolar disorder: Treatment of mania and major depression", section on 'First-line medications'.) The target serum level for acute treatment is between 0.8 and 1.2 mEq/L (0.8 and 1.2 mmol/L); levels should not exceed 1.2 mEq/L (1.2 mmol/L) to reduce the risk of toxicity [64]. Patients who cannot tolerate a level of 0.8 mEq/L (0.8 mmol/L) may respond to a level of 0.6 to 0.7 mEq/L (0.6 to 0.7 mmol/L). Lithium levels should be measured five to seven days after each dose increase. Levels are drawn 12 hours after the last dose (12-hour serum trough level) and generally collected in the morning, before the first dose of the day. Additional information about lithium serum levels is discussed elsewhere. (See "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects", section on 'Lithium dose and serum concentrations'.) Lithium can cause many acute and long-term adverse effects. The most common acute side effects are nausea, tremor, polyuria and thirst, weight gain, loose stools, and cognitive impairment [65-67]. Severe or sudden worsening of acute side effects may be a sign of lithium toxicity. Over the long term, lithium can adversely affect the kidneys and thyroid gland. In addition, cardiac rhythm disturbances have been described; these almost always occur in patients with preexisting cardiac disease. Additional information about lithium side effects and how to manage them, as well as contraindications to lithium, lithium toxicity, drug interactions with lithium, the different available preparations of lithium, and laboratory tests for monitoring patients treated with lithium is discussed separately. (See "Bipolar disorder in adults and lithium: Pharmacology, administration, and management of adverse effects", section on 'Managing lithium adverse effects' and "Lithium poisoning" and "Renal toxicity of lithium" and "Lithium and the thyroid".) Anticonvulsants — Anticonvulsants that are efficacious for acute mania and hypomania include valproate and carbamazepine. Suicidality — Bipolar disorder is associated with an increased risk of suicide deaths [68], and all patients should be monitored for emergence or worsening of suicidal thoughts and behavior. Although some observational studies suggest that anticonvulsants may increase the risk of suicidal ideation or behavior, these drugs are generally safe to use when patients are regularly monitored. The US Food and Drug Administration warned clinicians that anticonvulsants are associated with an increased risk of suicidal thoughts and behavior, based upon a pooled analysis of 199 controlled trials that included patients with a variety of illnesses (total n >43,000) [69]. In addition, a separate exploratory analysis of a medical and pharmacy claims database that included 297,620 new episodes of treatment with an anticonvulsant suggested that gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, and tiagabine may be associated with an increased risk of suicidal acts or violent deaths, compared with topiramate [70]. However, an observational study using data from a medical and pharmacy claims database of geriatric patients with a variety of illnesses (n >90,000) suggested that suicidal thoughts and behavior were more likely to occur during the 30 days prior to initial use of an anticonvulsant than any other time period in the year before and after exposure [71]. In addition, an analysis of a different national claims database that involved patients diagnosed with bipolar disorder (n >47,000) found [72]: ●The frequency of suicide attempts in patients treated with antiseizure medications and patients not receiving antiseizure medications was comparable. ●For patients treated with antiseizure medications, the rate of suicide attempts was greater before treatment than after treatment. ●Patients receiving antiseizure medication monotherapy (and no concomitant antidepressant or antipsychotic) had fewer suicide attempts compared to patients receiving no pharmacotherapy. Other observational studies have also found that antiseizure medications were not associated with an increased risk of suicidal behavior in bipolar patients [73]. As an example, analyses using a national database with over 5,000,000 patients found that among patients with bipolar disorder, treatment with antiseizure medications was not associated with an increased risk of suicide attempts [74]. Carbamazepine — Carbamazepine is usually started at a dose of 100 mg to 200 mg one or two times per day [75]. The dose should be increased by 200 mg per day every one to four days, to a final dose of about 800 to 1000 mg per day, although the effective dose may range between 200 and 1800 mg per day. Carbamazepine is typically administered twice daily. Therapeutic serum levels have not been established for treating acute manic episodes. However, many clinicians aim for a level of 4 to 12 mcg/mL, which is the target range established for treating epilepsy. Extended-release formulations are better tolerated in patients with bipolar disorder [76]. The major systemic side effects of carbamazepine are nausea, vomiting, diarrhea, hyponatremia, rash, pruritus, leukopenia, and fluid retention (table 5). Neurotoxicity includes drowsiness, dizziness, blurred or double vision, lethargy, and headache. Carbamazepine also induces liver enzymes and frequently causes drug-drug interactions that result in lower serum concentrations of concomitant drugs [60,77,78]. This induction of liver enzymes often decreases serum concentrations of carbamazepine. Liver function tests and a complete blood count, serum sodium, and serum carbamazepine level are recommended every 6 to 12 months. In addition, the drug is associated with life-threatening rashes (Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis), particularly during the first eight weeks of therapy (table 6) [79]. This reaction is significantly more common in patients with the HLA-B*1502 allele (estimated incidence of 5 percent), which occurs almost exclusively in Asian persons [80-82]. Screening for this allele is recommended in patients of this ethnic group prior to starting carbamazepine. The pharmacology of carbamazepine and its adverse effects and available preparations are discussed in greater detail elsewhere. (See "Antiseizure medications: Mechanism of action, pharmacology, and adverse effects", section on 'Carbamazepine'.) Valproate or divalproex — Valproate is usually started at a dose of 500 or 750 mg per day; we typically use the delayed-release formulation of divalproex and initially administer it in two or three divided doses. The dose is increased by 250 mg to 500 mg every one to three days as tolerated to reach a therapeutic serum level, which generally occurs with 1500 mg to 2500 mg per day [65,83]. Once the daily dose is established, divalproex (either as a delayed-release or 24-hour extended release formulation) is typically given once daily at bedtime to improve adherence. If an immediate release formulation is needed (eg liquid), it can be given in two divided doses per day once the daily dose is established. Oral loading and rapid titration to a full dose within one to two days by prescribing 20 mg/kg/day may result in earlier improvement in symptoms and a reduced need for adjunctive antipsychotics or benzodiazepines [2,7,84-87]. However, loading 20 mg/kg/day may cause intolerable side effects. In addition, for patients who are obese (eg, 120 kg), we rarely prescribe more than 2000 mg on day 1. We suggest drawing valproate serum levels two to five days after each dose increase and prescribing the drug to achieve a target serum level between 50 and 125 mcg/mL. Levels should be drawn 8 to 12 hours after the last dose and generally collected in the morning, before the first dose of the day. When 24-hour extended-release preparations are administered in the morning, trough levels are drawn the following morning before the next daily dose [88]. When 24-hour extended-release preparations are administered at bedtime, levels are drawn 18 to 24 hours later, prior to the next dose. A post hoc analysis of pooled data from three controlled trials (374 acutely manic inpatients) found that efficacy increased as serum concentrations increased [89]. In addition, the efficacy of valproate was significantly greater than placebo for levels ≥71 mcg/mL, and the largest clinical effect for valproate occurred in patients with a mean serum concentration of 88 mcg/mL. After target serum levels have been achieved, levels should be checked at 6 to 12 month intervals, and are particularly useful in patients receiving medications that affect valproate concentrations and to confirm problems with adherence. Some patients may not require regular valproate levels, and one review concluded that clinical observation of efficacy and toxicity can be used to guide some dose adjustments [90]. Common side effects of valproate include weight gain, nausea, vomiting, hair loss, easy bruising, and tremor (table 5). Divalproex is a formulation of valproate that can minimize gastrointestinal distress. In addition, valproate is rarely associated with hepatic failure and thrombocytopenia (table 6); liver function tests and platelets should thus be monitored at 6- to 12-month intervals in all patients taking the drug [60,77,78]. (The US Food and Drug Administration recommends checking liver function tests prior to initiating treatment and at frequent intervals thereafter, especially during the first six months.) In addition, valproate rarely causes pancreatitis; symptoms of abdominal pain and vomiting should prompt an assessment that includes a serum amylase and lipase. Additional information about the pharmacology of valproate and its adverse effects and available preparations are discussed separately, as well as problems using valproate in women of childbearing age. (See "Bipolar disorder in women: Contraception and preconception assessment and counseling".) Antipsychotics — First- and second-generation antipsychotics are efficacious for treating both psychotic and nonpsychotic manic and hypomanic episodes [6,13-15,49]. First-generation — Among first-generation antipsychotics, we prefer haloperidol for treating manic episodes because it has been widely studied and generally causes less orthostatic hypotension and sedation than chlorpromazine, which is also efficacious [50,91]. Other first-generation antipsychotics such as fluphenazine, loxapine, perphenazine, thiothixene, and trifluoperazine are effective as well [92]. We suggest patients initially receive haloperidol at a dose of 2 to 15 mg per day, depending upon the severity of symptoms, the patient’s body mass index, and adverse effects that emerge. The drug is taken either once per day or in two divided doses, depending upon tolerability and the patient’s ability to adhere to treatment with divided doses. One useful guide is to initially prescribe 0.2 mg per kg per day [93]. In a meta-analysis of 15 randomized trials (2022 acutely ill patients with pure mania or mania with mixed features), which found that haloperidol was comparable to carbamazepine, olanzapine, risperidone, and valproate, the dose of haloperidol ranged from 2 to 85 mg per day [50]. Conventional antipsychotics are associated with extrapyramidal symptoms, akathisia, and tardive dyskinesia. Extrapyramidal symptoms are usually managed by lowering the dose of the antipsychotic or by adding an anticholinergic drug, either benztropine 1 to 2 mg two to four times daily or trihexyphenidyl 2 to 5 mg two to four times daily. Although switching from mania to depression has been attributed to first-generation antipsychotics, the evidence is not clear. A meta-analysis of six randomized trials (1774 manic patients) compared haloperidol with second-generation antipsychotics (aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, or ziprasidone), and found that treatment emergent depression was comparable for patients who received haloperidol or second-generation antipsychotics (10 and 7 percent); heterogeneity across studies was moderate [94]. However, a second analysis that excluded one outlier trial (and eliminated the heterogeneity) found that depressive switches occurred in more patients treated with haloperidol (12 versus 7 percent). In assessing patients treated with an antipsychotic, clinicians should distinguish between switching to a depressive syndrome and the side effect of affective blunting or flattening. The pharmacology, administration, and side effects of first-generation antipsychotics are discussed elsewhere. (See "First-generation antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and comparative side effects" and "Tardive dyskinesia: Etiology, risk factors, clinical features, and diagnosis" and "Neuroleptic malignant syndrome".) Second-generation — Aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone, and ziprasidone are each efficacious for treating mania and hypomania [33], and the choice often depends upon differences in adverse side effects (table 7). Metabolic problems such as weight gain, glucose intolerance, diabetes mellitus, and hyperlipidemia are most likely to occur with olanzapine, followed by quetiapine and risperidone. Thus, patients taking olanzapine, quetiapine, and risperidone should be regularly monitored for weight, waist circumference, blood pressure, and serum glucose and lipids (table 8). Extrapyramidal symptoms are more common with aripiprazole, olanzapine, risperidone, or ziprasidone compared with quetiapine. The metabolic syndrome and extrapyramidal symptoms are discussed separately. (See "Metabolic syndrome (insulin resistance syndrome or syndrome X)" and "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Extrapyramidal symptoms' and "Schizophrenia in adults: Maintenance therapy and side effect management", section on 'Metabolic dysregulation'.) The usual starting and target dose for second-generation antipsychotics that were used in randomized monotherapy trials for mania, and side effects that commonly occurred, are described below [10,95-102]. Target doses can generally be achieved within one week of starting the medication. Some drugs are available as oral dissolvable formulations for patients who pretend to swallow their pills (“cheek”) and spit them out later when clinicians are not looking. ●**Aripiprazole** – Aripiprazole is started at a dose of 10 to 30 mg once daily, and is generally titrated in increments of 5 to 10 mg/day at intervals ≥1 week. The usual target dose is 15 to 30 mg taken once per day. Common side effects include headache, nausea, vomiting, constipation, insomnia, and akathisia. An oral dissolvable formulation is available. ●**Asenapine** – Asenapine is started at 5 or 10 mg twice daily on day 1, and thereafter dosed at 5 or 10 mg two times per day. Some patients may respond to a total daily dose of 15 mg per day, split between two doses. Common side effects include sedation, fatigue, dizziness, extrapyramidal symptoms, vomiting, dry mouth, and weight gain. ●**Cariprazine** – The standard dose range for cariprazine is 3 to 12 mg/day once daily. On day 1 the dose is 1.5 mg/day, and on day 2 the dose is 3 mg/day. Depending upon response and tolerability, the dose is subsequently increased by increments of 1.5 or 3 mg/day to a maximum of 12 mg/day. Adverse effects of cariprazine that occur in at least 5 percent of patients and at least twice as often as placebo include akathisia, extrapyramidal symptoms, restlessness, and vomiting. Mean weight change during three weeks of treatment with cariprazine or placebo are 0.5 kg. ●**Iloperidone** – On day 1, iloperidone is started at a dose of 1 mg twice daily. On day 2, the dose is increased to 3 mg twice daily. On day 3, the dose is increased to 6 mg twice daily, and on day 4, to 9 mg twice daily. On day 5, the dose is increased to the usual target dose of 12 mg twice daily. Dose increases may need to be delayed or unnecessary, depending upon tolerability and response to treatment. Adverse effects of iloperidone that occur in at least 5 percent of patients and at least twice as often as placebo include tachycardia, dizziness, dry mouth, nasal congestion, weight gain, hypotension, somnolence, and increased hepatic enzymes. ●**Olanzapine** – Olanzapine is started at a dose of 10 to 15 mg once daily or in two divided doses. The usual target dose is 10 to 30 mg per day, taken at bedtime or in two divided doses. Some patients may require and tolerate 40 or 50 mg per day. Common side effects include sedation, constipation, dry mouth, increased appetite, weight gain, and orthostatic hypotension. An oral dissolvable formulation is available. ●**Paliperidone** – The standard dose range for paliperidone is 3 to 12 mg/day once daily. Paliperidone is started at either 3 or 6 mg/day on day 1; thereafter, the dose is titrated up by increments of 3 mg/day every one to three days to a maximum of 12 mg/day, depending upon response and tolerability. The most common adverse events are headache, somnolence, dizziness, akathisia, hypertonia, and dyspepsia. ●**Quetiapine**** **–** **Quetiapine immediate release is started at a dose of 100 to 200 mg once daily or in two divided doses. The usual target dose is 400 to 800 mg taken at bedtime or in two divided doses. Some patients may require and tolerate 1000 or 1200 mg per day. Common side effects include headache, dry mouth, constipation, weight gain, sedation, dizziness, and orthostatic hypotension. ●**Risperidone** – Risperidone is started at a dose of 1 to 2 mg once daily or in two divided doses. The usual target dose is 4 to 8 mg per day. It is usually taken in two divided doses per day, but some patients may do well with a single dose at bedtime. Common side effects include prolactin elevation, akathisia, sedation, dyspepsia, nausea, and weight gain. An oral dissolvable formulation is available. ●**Ziprasidone** – Ziprasidone is started at a dose of 40 mg two times per day. The usual target dose is 40 to 80 mg two times per day. Some patients may require and tolerate larger doses; although doses of 320 mg/day have been studied, we suggest a maximum dose of 240 mg/day. Common side effects include headache, sedation, extrapyramidal symptoms, akathisia, and dizziness. Additional information about second-generation antipsychotics is discussed separately. (See "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".) TREATING SPECIFIC SUBGROUPS Rapid cycling patients — Pharmacotherapy for mania and hypomania that occur in the context of rapid cycling is discussed separately. (See "Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of mania and hypomania".) Pregnant patients — Pharmacotherapy for antenatal mania and hypomania is discussed separately. (See "Bipolar disorder in pregnant females: Screening, diagnosis, and choosing treatment for mania and hypomania".) Postpartum patients — Pharmacotherapy for postnatal mania and hypomania is discussed separately. (See "Bipolar disorder in postpartum women: Treatment".) Geriatric patients — Pharmacotherapy for late-life mania and hypomania is discussed separately. (See "Geriatric bipolar disorder: Treatment of mania and major depression", section on 'Mania and hypomania'.) Pediatric patients — Pharmacotherapy for pediatric mania and hypomania is discussed separately. (See "Pediatric bipolar disorder: Treatment".) INDICATIONS FOR REFERRAL — Although some primary care clinicians have the requisite training and experience to manage bipolar disorder, many patients are referred to psychiatrists and other mental health clinicians if these specialists are available. Common indications for referral include: ●Suicidal ideation and behavior ●Psychotic features (eg, auditory hallucinations commanding patients to kill themselves) ●Fluctuating symptoms ●Impulsive and dangerous behavior ●Functional impairment ●Comorbid psychopathology (eg, anxiety disorders and substance use disorders) ●Multiple (eg, two to four) failed medication trials ●Administration of adjunctive psychotherapy ●Recurrence of mood episodes Primary care clinicians who refer patients to specialists are encouraged to remain involved in management. General internists and other clinicians can help educate patients and families about pharmacotherapy and reinforce the need for adherence, and typically collaborate in evaluating patients prior to treatment and monitoring vital signs, weight, height, and waist size during treatment. SOCIETY GUIDELINE LINKS — Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Bipolar disorder".) INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, “The Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon. Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on “patient info” and the keyword(s) of interest.) ●Basics topics (see "Patient education: Bipolar disorder (The Basics)" and "Patient education: Coping with high drug prices (The Basics)") ●Beyond the Basics topics (see "Patient education: Bipolar disorder (Beyond the Basics)" and "Patient education: Coping with high prescription drug prices in the United States (Beyond the Basics)") Additional information for patients is discussed separately. (See "Acute bipolar mania and hypomania in adults: General principles of pharmacotherapy", section on 'Information for patients'.) SUMMARY AND RECOMMENDATIONS ●**Definition of bipolar disorder** – Bipolar disorder is characterized by episodes of mania (table 1), hypomania (table 2), and major depression (table 3). (See 'Definition of bipolar disorder' above.) ●**General treatment principles** – The general principles and issues that are involved in treating acute bipolar mania and hypomania include the nature of the evidence, similar approach for mania and hypomania, assessment and monitoring, level of care, goals, drug classes, duration of an adequate trial, predictors of response, relapse during maintenance treatment, destabilizing drugs, and indications for referral. (See "Acute bipolar mania and hypomania in adults: General principles of pharmacotherapy".) ●**Severe manic episodes** •**Initial treatment** – For patients with severe mania, we suggest initial treatment with lithium or valproate plus an antipsychotic, rather than monotherapy with lithium, valproate, or an antipsychotic (algorithm 1) (Grade 2B). We generally combine lithium or valproate with aripiprazole, haloperidol, olanzapine, quetiapine, or risperidone. (See 'Initial treatment' above and 'Medication doses and side effects' above.) •**Treatment-resistant patients** – For patients with severe, treatment-resistant mania that does not respond to one medication combination (lithium or valproate plus an antipsychotic), we suggest additional medication combination trials rather than electroconvulsive therapy (Grade 2B). Lithium is switched to valproate (or vice versa), and the antipsychotic is switched to another antipsychotic. (See 'Treatment-resistant patients' above.) •**Treatment-refractory patients** – For treatment-refractory patients with severe mania who do not respond to four to six medication combinations, we suggest electroconvulsive therapy rather than additional trials of pharmacotherapy combinations (Grade 2C). (See 'Treatment-refractory patients' above.) ●**Hypomania or mild to moderate mania** •**Initial treatment** – For patients with acute hypomania or mild to moderate mania, we suggest initial treatment with risperidone or olanzapine monotherapy rather than other drugs (Grade 2B). However, reasonable alternatives include aripiprazole, asenapine, carbamazepine, cariprazine, haloperidol, lithium, paliperidone, quetiapine, valproate, or ziprasidone. In addition to efficacy and tolerability, the choice depends upon past response to medications, comorbid medical illness, concurrent medications, specific symptoms, and cost. (See 'First-line monotherapy' above.) •**Treatment resistance** – For patients with hypomania or mild to moderate mania that does not respond to three to five monotherapy drug trials, we suggest combining either lithium or valproate with an antipsychotic (other than ziprasidone) rather than additional monotherapy trials (Grade 2C). Another option is using lithium plus valproate. (See 'Initial treatment' above.) ●**Treating specific subgroups** – Choosing pharmacotherapy for treating acute mania and hypomania in specific subgroups is discussed elsewhere: •(See "Rapid cycling bipolar disorder in adults: Treatment of mania and hypomania".) •(See "Bipolar disorder in pregnant females: Screening, diagnosis, and choosing treatment for mania and hypomania".) •(See "Bipolar disorder in postpartum women: Treatment".) •(See "Geriatric bipolar disorder: Treatment of mania and major depression", section on 'Mania and hypomania'.) •(See "Pediatric bipolar disorder: Treatment".) # REFERENCES * American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed, Text Revision (DSM-5-TR), American Psychiatric Association, 2022. * Grunze H, Vieta E, Goodwin GM, et al. The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2009 on the treatment of acute mania. World J Biol Psychiatry 2009; 10:85. * Benazzi F. Bipolar II disorder : epidemiology, diagnosis and management. CNS Drugs 2007; 21:727. * McIntyre RS, Yoon J. Efficacy of antimanic treatments in mixed states. Bipolar Disord 2012; 14 Suppl 2:22. * NICE National Institute for Health and Care Excellence. Bipolar disorder: the assessment and management of bipolar disorder in adults, children and young people in primary and secondary care. September 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/CG185 (Accessed on November 18, 2014). * Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, et al. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 guidelines for the management of patients with bipolar disorder. Bipolar Disord 2018; 20:97. * Goodwin GM, Haddad PM, Ferrier IN, et al. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: Revised third edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2016; 30:495. * Fountoulakis KN, Grunze H, Vieta E, et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 3: The Clinical Guidelines. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:180. * Malhi GS, Bassett D, Boyce P, et al. Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2015; 49:1087. * Keck Jr. PE, McElroy SL. Treatment of bipolar disorder. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, Fifth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Arlington, VA 2017. p.1177. * Malhi GS, Gessler D, Outhred T. The use of lithium for the treatment of bipolar disorder: Recommendations from clinical practice guidelines. J Affect Disord 2017; 217:266. * Ostacher MJ, Tandon R, Suppes T. Florida Best Practice Psychotherapeutic Medication Guidelines for Adults With Bipolar Disorder: A Novel, Practical, Patient-Centered Guide for Clinicians. J Clin Psychiatry 2016; 77:920. * Scherk H, Pajonk FG, Leucht S. Second-generation antipsychotic agents in the treatment of acute mania: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gen Psychiatry 2007; 64:442. * Smith LA, Cornelius V, Warnock A, et al. Acute bipolar mania: a systematic review and meta-analysis of co-therapy vs. monotherapy. Acta Psychiatr Scand 2007; 115:12. * Perlis RH, Welge JA, Vornik LA, et al. Atypical antipsychotics in the treatment of mania: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 2006; 67:509. * Ogawa Y, Tajika A, Takeshima N, et al. Mood stabilizers and antipsychotics for acute mania: a systematic review and meta-analysis of combination/augmentation therapy versus monotherapy. CNS Drugs 2014; 28:989. * Tohen M, Bowden CL, Smulevich AB, et al. Olanzapine plus carbamazepine v. carbamazepine alone in treating manic episodes. Br J Psychiatry 2008; 192:135. * Yatham LN, Grossman F, Augustyns I, et al. Mood stabilisers plus risperidone or placebo in the treatment of acute mania. International, double-blind, randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2003; 182:141. * Sachs GS, Vanderburg DG, Karayal ON, et al. Adjunctive oral ziprasidone in patients with acute mania treated with lithium or divalproex, part 1: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 2012; 73:1412. * Hilty DM, Brady KT, Hales RE. A review of bipolar disorder among adults. Psychiatr Serv 1999; 50:201. * Sachs, G. Approach to the patient with elevated, expansive, or irritable mood. In: The MGH Guide to Psychiatry in Primary Care, Stern, TA, Herman, JB, Slavin, PL (Eds), McGraw-Hill, New York 1998. p.347. * American Psychiatric Association Task Force on Electroconvulsive Therapy. The Practice of Electroconvulsive Therapy: Recommendations for Treatment, Training, and Privileging, American Psychiatric Association, 2001. * Li XB, Tang YL, Wang CY, de Leon J. Clozapine for treatment-resistant bipolar disorder: a systematic review. Bipolar Disord 2015; 17:235. * Hirota T, Kishi T. Adenosine hypothesis in schizophrenia and bipolar disorder: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trial of adjuvant purinergic modulators. Schizophr Res 2013; 149:88. * Chen AT, Malmstrom T, Nasrallah HA. Allopurinol augmentation in acute mania: A meta-analysis of placebo-controlled trials. J Affect Disord 2018; 226:245. * Bartoli F, Crocamo C, Clerici M, Carrà G. Allopurinol as add-on treatment for mania symptoms in bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Br J Psychiatry 2017; 210:10. * Kulkarni J, Garland KA, Scaffidi A, et al. A pilot study of hormone modulation as a new treatment for mania in women with bipolar affective disorder. Psychoneuroendocrinology 2006; 31:543. * Zarate CA Jr, Singh JB, Carlson PJ, et al. Efficacy of a protein kinase C inhibitor (tamoxifen) in the treatment of acute mania: a pilot study. Bipolar Disord 2007; 9:561. * Amrollahi Z, Rezaei F, Salehi B, et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled 6-week study on the efficacy and safety of the tamoxifen adjunctive to lithium in acute bipolar mania. J Affect Disord 2011; 129:327. * Yildiz A, Guleryuz S, Ankerst DP, et al. Protein kinase C inhibition in the treatment of mania: a double-blind, placebo-controlled trial of tamoxifen. Arch Gen Psychiatry 2008; 65:255. * Henriksen TE, Skrede S, Fasmer OB, et al. Blue-blocking glasses as additive treatment for mania: a randomized placebo-controlled trial. Bipolar Disord 2016; 18:221. * Frye MA, Ketter TA, Kimbrell TA, et al. A placebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy in refractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000; 20:607. * Cipriani A, Barbui C, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 2011; 378:1306. * Yildiz A, Nikodem M, Vieta E, et al. A network meta-analysis on comparative efficacy and all-cause discontinuation of antimanic treatments in acute bipolar mania. Psychol Med 2015; 45:299. * Dauphinais D, Knable M, Rosenthal J, et al. Zonisamide for Bipolar Disorder, Mania or Mixed States: A Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled Adjunctive Trial. Psychopharmacol Bull 2011; 44:5. * Pigott K, Galizia I, Vasudev K, et al. Topiramate for acute affective episodes in bipolar disorder in adults. Cochrane Database Syst Rev 2016; 9:CD003384. * Young AH, Geddes JR, Macritchie K, et al. Tiagabine in the treatment of acute affective episodes in bipolar disorder: efficacy and acceptability. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004694. * Vasudev A, Macritchie K, Vasudev K, et al. Oxcarbazepine for acute affective episodes in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2011; :CD004857. * Wagner KD, Kowatch RA, Emslie GJ, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of oxcarbazepine in the treatment of bipolar disorder in children and adolescents. Am J Psychiatry 2006; 163:1179. * Cipriani A, Saunders K, Attenburrow MJ, et al. A systematic review of calcium channel antagonists in bipolar disorder and some considerations for their future development. Mol Psychiatry 2016; 21:1324. * Shahrokh N, Hales RE, Phillips KA, Yudofsky SC. The Language of Mental Health: A Glossary of Psychiatric Terms, American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, DC 2011. p.8. * Garriga M, Pacchiarotti I, Kasper S, et al. Assessment and management of agitation in psychiatry: Expert consensus. World J Biol Psychiatry 2016; 17:86. * Calver L, Drinkwater V, Gupta R, et al. Droperidol v. haloperidol for sedation of aggressive behaviour in acute mental health: randomised controlled trial. Br J Psychiatry 2015; 206:223. * Citrome L. Comparison of intramuscular ziprasidone, olanzapine, or aripiprazole for agitation: a quantitative review of efficacy and safety. J Clin Psychiatry 2007; 68:1876. * Malhi GS, Bell E, Bassett D, et al. The 2020 Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists clinical practice guidelines for mood disorders. Aust N Z J Psychiatry 2021; 55:7. * Preskorn SH, Zeller S, Citrome L, et al. Effect of Sublingual Dexmedetomidine vs Placebo on Acute Agitation Associated With Bipolar Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2022; 327:727. * HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION. IGALMI (dexmedetomidine) sublingual film, for sublingual or buccal. Revised 4/2022. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215390s000lbl.pdf (Accessed on May 11, 2022). * Kendall T, Morriss R, Mayo-Wilson E, et al. Assessment and management of bipolar disorder: summary of updated NICE guidance. BMJ 2014; 349:g5673. * Smith LA, Cornelius V, Warnock A, et al. Pharmacological interventions for acute bipolar mania: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Bipolar Disord 2007; 9:551. * Cipriani A, Rendell JM, Geddes JR. Haloperidol alone or in combination for acute mania. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004362. * BALANCE investigators and collaborators, Geddes JR, Goodwin GM, et al. Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet 2010; 375:385. * Smith LA, Cornelius V, Warnock A, et al. Effectiveness of mood stabilizers and antipsychotics in the maintenance phase of bipolar disorder: a systematic review of randomized controlled trials. Bipolar Disord 2007; 9:394. * Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis. BMJ 2013; 346:f3646. * Keck PE Jr, McElroy SL, Strakowski SM, Soutullo CA. Antipsychotics in the treatment of mood disorders and risk of tardive dyskinesia. J Clin Psychiatry 2000; 61 Suppl 4:33. * Keck PE Jr, McElroy SL, Strakowski SM. Schizoaffective disorder: role of atypical antipsychotics. Schizophr Res 1999; 35 Suppl:S5. * Tohen M, McIntyre RS, Kanba S, et al. Efficacy of olanzapine in the treatment of bipolar mania with mixed features defined by DSM-5. J Affect Disord 2014; 168:136. * National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Antenatal and postnatal mental health: clinical management and service guidance. NICE clinical guideline 192. December 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg192 (Accessed on May 16, 2016). * Maina G, Albert U, Salvi V, et al. Valproate or olanzapine add-on to lithium: an 8-week, randomized, open-label study in Italian patients with a manic relapse. J Affect Disord 2007; 99:247. * Reischies FM, Hartikainen J, Berghöfer A. Initial lithium and valproate combination therapy in acute mania. Neuropsychobiology 2002; 46 Suppl 1:22. * Griswold KS, Pessar LF. Management of bipolar disorder. Am Fam Physician 2000; 62:1343. * Curtin F, Schulz P. Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis. J Affect Disord 2004; 78:201. * Bradwejn J, Shriqui C, Koszycki D, Meterissian G. Double-blind comparison of the effects of clonazepam and lorazepam in acute mania. J Clin Psychopharmacol 1990; 10:403. * Glick ID, Suppes T, DeBattista C, et al. Psychopharmacologic treatment strategies for depression, bipolar disorder, and schizophrenia. Ann Intern Med 2001; 134:47. * Drugs for psychiatric disorders. Treat Guidel Med Lett 2006; 4:35. * Labbate, LA, Fava, et al. Drugs for treatment of bipolar disorders. In: Handbook of Psychiatric Drug Therapy, 6th ed, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2010. p.110. * Freeman MP, Freeman SA. Lithium: clinical considerations in internal medicine. Am J Med 2006; 119:478. * Freeman, MP, Wiegand, et al. Lithium. In: The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, 4th, Schatzberg, AF, Nemeroff, CB (Eds), American Psychiatric Publishing, Inc, Washington, D.C. 2009. p.697. * Angst F, Stassen HH, Clayton PJ, Angst J. Mortality of patients with mood disorders: follow-up over 34-38 years. J Affect Disord 2002; 68:167. * Information for healthcare professionals: suicidal behavior and ideation and antiepileptics drugs. Published January 31, 2008. Updated December 16, 2008. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm100192.htm (Accessed on December 10, 2009). * Patorno E, Bohn RL, Wahl PM, et al. Anticonvulsant medications and the risk of suicide, attempted suicide, or violent death. JAMA 2010; 303:1401. * Pugh MJ, Hesdorffer D, Wang CP, et al. Temporal trends in new exposure to antiepileptic drug monotherapy and suicide-related behavior. Neurology 2013; 81:1900. * Gibbons RD, Hur K, Brown CH, Mann JJ. Relationship between antiepileptic drugs and suicide attempts in patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 2009; 66:1354. * Leon AC, Solomon DA, Li C, et al. Antiepileptic drugs for bipolar disorder and the risk of suicidal behavior: a 30-year observational study. Am J Psychiatry 2012; 169:285. * Arana A, Wentworth CE, Ayuso-Mateos JL, Arellano FM. Suicide-related events in patients treated with antiepileptic drugs. N Engl J Med 2010; 363:542. * Wang PW, Ketter TA, Post RM. Carbamazepine, oxcarbazepine, and licarbazepine. In: The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychopharmacology, Fifth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Association Publishing, Arlington, VA 2017. p.941. * El-Mallakh RS, Salem MR, Chopra AS, et al. Adverse event load in bipolar participants receiving either carbamazepine immediate-release or extended-release capsules: a blinded, randomized study. Int Clin Psychopharmacol 2009; 24:145. * Sachs GS, Thase ME. Bipolar disorder therapeutics: maintenance treatment. Biol Psychiatry 2000; 48:573. * Keck PE Jr, McElroy SL, Strakowski SM. Anticonvulsants and antipsychotics in the treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59 Suppl 6:74. * Rzany B, Correia O, Kelly JP, et al. Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis during first weeks of antiepileptic therapy: a case-control study. Study Group of the International Case Control Study on Severe Cutaneous Adverse Reactions. Lancet 1999; 353:2190. * Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004; 428:486. * Hung SI, Chung WH, Jee SH, et al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics 2006; 16:297. * Man CB, Kwan P, Baum L, et al. Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia 2007; 48:1015. * Bowden, CL. Valproate. In: The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, 4th, Schatzberg, AF, Nemeroff, CB (Eds), American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C. 2009. p.719. * Keck PE Jr, McElroy SL, Tugrul KC, Bennett JA. Valproate oral loading in the treatment of acute mania. J Clin Psychiatry 1993; 54:305. * Fountoulakis KN, Yatham L, Grunze H, et al. The International College of Neuro-Psychopharmacology (CINP) Treatment Guidelines for Bipolar Disorder in Adults (CINP-BD-2017), Part 2: Review, Grading of the Evidence, and a Precise Algorithm. Int J Neuropsychopharmacol 2017; 20:121. * Bowden CL, Mosolov S, Hranov L, et al. Efficacy of valproate versus lithium in mania or mixed mania: a randomized, open 12-week trial. Int Clin Psychopharmacol 2010; 25:60. * Hirschfeld RM, Allen MH, McEvoy JP, et al. Safety and tolerability of oral loading divalproex sodium in acutely manic bipolar patients. J Clin Psychiatry 1999; 60:815. * Reed RC, Dutta S. Does it really matter when a blood sample for valproic acid concentration is taken following once-daily administration of divalproex-ER? Ther Drug Monit 2006; 28:413. * Allen MH, Hirschfeld RM, Wozniak PJ, et al. Linear relationship of valproate serum concentration to response and optimal serum levels for acute mania. Am J Psychiatry 2006; 163:272. * Haymond J, Ensom MH. Does valproic acid warrant therapeutic drug monitoring in bipolar affective disorder? Ther Drug Monit 2010; 32:19. * Prien RF, Caffey EM Jr, Klett CJ. Comparison of lithium carbonate and chlorpromazine in the treatment of mania. Report of the Veterans Administration and National Institute of Mental Health Collaborative Study Group. Arch Gen Psychiatry 1972; 26:146. * Medical treatment of hypomania, mania, and mixed states. In: Manic-Depressive Illness:Bipolar Disorders and Recurrent Depression, 2nd, Goodwin, FK, Jamison, KR (Eds), Oxford University Press, Oxford 2007. p.736. * McElroy SL, Keck PE, Stanton SP, et al. A randomized comparison of divalproex oral loading versus haloperidol in the initial treatment of acute psychotic mania. J Clin Psychiatry 1996; 57:142. * Goikolea JM, Colom F, Torres I, et al. Lower rate of depressive switch following antimanic treatment with second-generation antipsychotics versus haloperidol. J Affect Disord 2013; 144:191. * McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord 2010; 122:27. * McIntyre RS, Cohen M, Zhao J, et al. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009; 11:673. * Vieta E, Nuamah IF, Lim P, et al. A randomized, placebo- and active-controlled study of paliperidone extended release for the treatment of acute manic and mixed episodes of bipolar I disorder. Bipolar Disord 2010; 12:230. * Berwaerts J, Xu H, Nuamah I, et al. Evaluation of the efficacy and safety of paliperidone extended-release in the treatment of acute mania: a randomized, double-blind, dose-response study. J Affect Disord 2012; 136:e51. * Berwaerts J, Lane R, Nuamah IF, et al. Paliperidone extended-release as adjunctive therapy to lithium or valproate in the treatment of acute mania: a randomized, placebo-controlled study. J Affect Disord 2011; 129:252. * Earley W, Durgam S, Lu K, et al. Tolerability of cariprazine in the treatment of acute bipolar I mania: A pooled post hoc analysis of 3 phase II/III studies. J Affect Disord 2017; 215:205. * Nemeroff CB, Lieberman JA, Weiden PJ, et al. From clinical research to clinical practice: a 4-year review of ziprasidone. CNS Spectr 2005; 10:1. * Torres R, Czeisler EL, Chadwick SR, et al. Efficacy and Safety of Iloperidone in Bipolar Mania: A Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Psychiatry 2024; 85.Topic 679 Version 82.0 --- ## 🔗 Связи в атласе: * 📂 **Родительский раздел:** [[⚡ Биполярное аффективное расстройство]] * 🔄 **Смежные темы раздела:** - [[Биполярное расстройство у взрослых — выбор поддерживающего лечения]] - [[Биполярное расстройство у взрослых — эпидемиология и патогенез]]